Sistem endotelin merupakan peptida rangkaian 21 asam amino vasokonstriktor yang terutama diproduksi oleh sel endotel. Tiga isoform endogen telah diketahui, yang meliputi ET-1, ET-2 dan ET-3, yang menimbulkan efeknya dengan melekat pada dua tipe reseptor (A dan B). ET-1 meregulasi tonus vaskular dan tekanan darah serta berkontribusi pada patogenesis hipertensi.

ET-1 merupakan peptida vasokonstriktor kuat yang menyebabkan aktivasi neurohormonal dan simpatis, kerusakan organ akibat hipertensi (hipertrofi vaskular dan remodeling), fibrosis, disfungsi endotel dan peningkatan sintesis serta sekresi aldosteron. Penelitian hewan dan manusia menunjukkan ekspresi ET-1 meningkat pada hipertensi.[3,4]

Peningkatan ekspresi ET yang menyebabkan vasokonstriksi kuat dapat dihambat dengan memblokade reseptor ETA dan ETB secara non-selektif. Blokade keduanya. selain menyebabkan vasodilatasi, diperkirakan juga menyebabkan efek antiinflamasi dan antifibrotik, serta memicu proses reversal dari hipertrofi jantung. Aprocitentan merupakan dual ET receptor antagonist (ETRA). Obat ini telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat untuk terapi hipertensi resisten dalam kombinasi dengan antihipertensi lain.[1,4-6]

Basis Bukti Ilmiah Efikasi Aprocitentan

Uji klinis fase III, yang disebut penelitian PRECISION, merupakan penelitian multisenter, blinded, dengan randomisasi, yang melibatkan 730 pasien dengan tekanan darah sistolik (SBP) ³ 140 mmHg meski sudah dengan 3 terapi antihipertensi (termasuk diuretik) selama ³ 1 tahun. Studi PRECISION menunjukkan bahwa aprocitentan efektif menurunkan tekanan darah pada pasien dengan hipertensi resisten.

Dalam fase 1, penurunan rerata tekanan darah sistolik (SBP) setelah 4 minggu adalah -15,3 mm Hg untuk aprocitentan 12,5 mg dan -15,2 mm Hg untuk aprocitentan 25 mg, dibandingkan dengan -11,5 mm Hg untuk plasebo. Pada fase 2 dan 3, efek penurunan tekanan darah ini berlanjut dan stabil hingga minggu ke-40. Efek samping yang paling umum adalah edema atau retensi cairan ringan hingga sedang, yang lebih sering terjadi pada dosis aprocitentan lebih tinggi.[7]

Hasil tersebut mendukung temuan dari uji klinis sebelumnya yang melibatkan 490 pasien. Dalam studi ini, pasien hipertensi mendapat aprocitentan 5, 10, 25, atau 50 mg, plasebo, atau lisinopril 20 mg sebagai kontrol positif sekali sehari selama 8 minggu. Hasil menunjukkan bahwa aprocitentan secara signifikan menurunkan tekanan darah dibandingkan dengan placebo.[8]

Aspek Keamanan Penggunaan Aprocitentan

Efek samping yang paling sering ditimbulkan oleh endotelin antagonis adalah munculnya retensi cairan yang juga diamati pada penelitian PRECISION. Efek samping tersebut dapat diatasi dengan pemberian atau up-titration dari diuretik. Meski begitu, perlu dicatat bahwa meskipun efek samping ini dapat dikontrol dengan diuretik, risiko komplikasi lebih lanjut akan lebih tinggi pada pasien dengan gagal jantung atau penyakit ginjal kronis.[3,8]

Pasien hipertensi juga kerap memiliki komorbiditas lain dan mengonsumsi berbagai jenis obat. Oleh karenanya, beberapa interaksi obat dengan aprocitentan juga telah diteliti, termasuk dengan midazolam dan rosuvastatin. Data saat ini menunjukkan tidak ada interaksi signifikan terhadap obat tersebut. Di sisi lain, aprocitentan bersifat sinergis dengan valsartan dan enalapril untuk menurunkan tekanan darah pada model eksprerimental.[4]

Kesimpulan

Aprocitentan merupakan suatu obat dari golongan dual ET receptor antagonist (ETRA) yang telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat untuk terapi hipertensi resisten dalam kombinasi dengan antihipertensi lain. Bukti ilmiah yang tersedia menunjukkan bahwa aprocitentan efektif dalam menurunkan tekanan darah, dengan besaran penurunan tekanan darah tampaknya meningkat seiring penambahan dosis. Meski demikian, obat ini telah dilaporkan menyebabkan efek samping berupa resistensi cairan, yang mungkin dapat meningkatkan risiko komplikasi pada pasien dengan gagal jantung atau penyakit ginjal.