Latar Belakang: Tujuan dari studi ini ialah untuk membandingkan dan menyimpulkan dampak perubahan lipid dari terapi kombinasi ezetimibe dan statin (E/S) dengan monoterapi statin dosis ganda (D/S) pada pasien-pasien hiperkolesterolemia.

Metode: Dilakukan pencarian literatur pada dua basis data, yakni PubMed dan EMBASE, untuk mengidentifikasi semua studi yang relevan. Kemudian dilakukan meta analisis untuk mengklarifikasi efikasi pada kedua kelompok percobaan. Hanya uji klinis acak buta-ganda (RCT) yang mengevaluasi efikasi kedua kelompok percobaan pada partisipan hiperkolesterolemia yang memeriksa low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), total kolesterol (TC), dan high density lipoprotein (HDL-C) yang diikutsertakan pada analisis. Dua peninjau mengekstraksi data dari semua studi primer secara independen. Data primer meliputi konsentrasi kadar LDL-C, TC, dan HDL-C pada akhir masa studi dan diekspresikan sebagai mean dan standar deviasi (SD).

Hasil: Hasil pencarian mengikutsertakan 11 RCT dengan total 1926 pasien dewasa hiperkolesterolemia, yang dialokasikan dalam kelompok ezetimibe 10 mg plus statin (N=994) dan dosis ganda monoterapi statin (N=932). Effect size di antara kedua grup terapi pada masing-masing studi individual diperiksa dengan weighted mean difference (MD) dengan menerapkan model random atau fixed-effect.

Hasil analisis menunjukkan bahwa partisipan grup E/S memiliki kadar konsentrasi kolesterol yang secara signifikan lebih rendah jika dibandingkan dengan partisipan di grup D/S baik untuk LDL-C maupun kolesterol total. Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada konsentrasi HDL-C kedua grup. Analisis subgrup menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan atorvastatin 10 mg atau simvastatin 20 mg memberikan efek penurunan yang lebih kuat terhadap LDL-C jika dibandingkan dengan kombinasi ezetimibe plus rosuvastatin 10 mg. Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hal efikasi terapi jangka pendek (waktu endpoint antara 6 hingga 16 minggu) atau terapi jangka panjang (52 minggu) untuk LDL-C di antara kedua grup. Selain itu, hanya partisipan Asia yang mendapat terapi kombinasi yang ditemukan berkaitan dengan konsentrasi kadar LDL-C yang secara signifikan lebih rendah.

Kesimpulan: Penambahan ezetimibe terhadap statin tampaknya lebih efektif dalam menurunkan konsentrasi LDL-C maupun total kolesterol daripada monoterapi statin dosis ganda. Selain itu, efek terapi penurunan kadar kolesterol dari terapi kombinasi ezetimibe dengan statin tampaknya bervariasi antara jenis statin yang ada atau dapat bervariasi pula menurut lokasi geografis. Namun, masih dibutuhkan penelitian dengan sampel yang lebih banyak untuk memverifikasi hal tersebut.

Ulasan Alomedika

Menurunkan kadar kolesterol (terutama LDL-C) masih menjadi salah satu fokus intervensi untuk pengurangan risiko penyakit kardiovaskuler. Golongan statin sejauh ini masih menjadi terapi lini pertama untuk tujuan tersebut. Namun, terlepas dari terapi statin dosis tinggi (high intensity statin), sejumlah pasien belum mampu mencapai target kadar kolesterol yang diinginkan. Selain itu, peningkatan dosis statin juga menimbulkan peningkatan kejadian efek samping merugikan.

Sejumlah studi terhadap ezetimibe, inhibitor selektif absorpsi kolesterol yang bekerja via interaksi dengan niemann-pick C1-like protein 1 di intestinal, telah menunjukkan bahwa obat ini mampu menurunkan kadar LDL-C dengan signifikan  jika dikombinasikan dengan statin. Namun, studi yang mengulas perbandingan efikasi antara terapi kombinasi ezetimibe plus statin vs monoterapi statin belum banyak tersedia.

Ulasan Metode Penelitian

Peneliti melakukan pencarian basis data relevan pada dua sumber yakni PubMed (MEDLINE) dan EMBASE. Hanya RCT yang mengevaluasi efek monoterapi statin dosis ganda (D/S) dan terapi kombinasi ezetimibe 10 mg dengan statin (E/S) yang diikutsertakan pada ekstraksi data. Studi dengan durasi terlalu singkat atau terlalu panjang (di luar rentang 6-52 minggu) dieksklusi dari pencarian. Data primer studi ialah level konsentrasi LDL-C, total kolesterol, dan HDL-C.

Heterogenitas antar studi dinilai dengan tes I². Perbandingan efikasi (Effect size) di antara kedua grup dievaluasi sebagai weighted mean difference (WMD) dengan konfidens interval 95% dan menerapkan model random atau fixed effect tergantung nilai I².  Evaluasi tersebut dihitung dengan perangkat lunak RevMan 5.2. Bias publikasi dievaluasi dengan Begg’s funnel plot dan diuji dengan STATA 11,0.

Ulasan Hasil Penelitian

Pencarian literatur mendapatkan 604 sitasi yang relevan namun hanya 11 RCT dengan total partisipan 1926 pasien hiperkolesterolemia yang memenuhi syarat untuk meta-analisis. Rerata umur partisipan berkisar dari 56-70 tahun dengan persentase pria berkisar dari 54-95%., namun tidak ditemukan perbedaan statistik bermakna di antara kedua grup menurut kedua faktor tersebut (P>0,005).

Hasil meta analisis menemukan bahwa terapi kombinasi E/S berhubungan dengan konsentrasi LDL-C maupun total kolesterol yang lebih rendah secara signifikan. Tidak ditemukan perbedaan bermakna konsentrasi HDL-C pada kedua grup. Tidak ditemukan bias publikasi menurut hasil uji Begg (p>0,05).

Analisis subgrup menemukan bahwa terapi kombinasi ezetimibe dengan atorvastatin 10 mg atau simvastatin 20 mg  dapat memberikan efek penurunan yang lebih besar terhadap kadar LDL-C jika dibandingkan dengan kombinasi ezetimibe plus rosuvastatin 10 mg. Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik terhadap efikasi menurut durasi terapi pada penurunan kadar konsentrasi LDL-C di antara kedua grup.  Namun, hasil subanalisis menunjukkan penurunan konsentrasi LDL-C yang lebih baik pada populasi partisipan di Asia jika dibandingkan dengan partisipan dari Eropa atau Amerika.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada penggunaan basis data RCT yang valid, lengkap, dan terkini dari intervensi yang dievaluasi. Meta analisis ini juga melakukan uji heterogenitas antar studi dan uji bias publikasi. Selain itu, subanalisis yang menguji perbandingan durasi terapi dan efek ezetimibe dengan berbagai jenis statin yang berbeda menambah informasi penting yang relevan secara klinis.

Limitasi Penelitian

Adapun limitasi penelitian ini terletak pada jumlah sampel yang masih termasuk kecil. Heterogenitas antar studi juga cukup besar. Selain itu, basis data yang digunakan juga hanya 2 sumber.

Meta analisis ini juga tidak melakukan penyesuaian hasil analisis terhadap confounding factor, seperti status penyakit pasien, komorbiditas, ataupun potensi interaksi obat pada terapi intervensi yang mungkin saja bisa mempengaruhi hasil analisis akhir.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari limitasinya, hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia. Ezetimibe sudah tersedia dengan harga yang terjangkau dan dapat menjadi terapi add on pada terapi standar statin yang sudah ada untuk pasien-pasien hiperkolesterolemia yang belum mampu mencapai target penurunan kadar kolesterol.