Depresi Resistan Terapi

Berdasarkan para ahli, definisi depresi resistan terapi adalah ketika individu yang menderita depresi tidak menunjukkan perbaikan gejala setelah menggunakan 2 obat antidepresan dalam durasi dan dosis yang memadai. Durasi optimal adalah 4 hingga 6 minggu setelah dosis yang ditargetkan diperoleh.[4]

Depresi yang resistan terhadap pengobatan diterapi dengan antidepresan oral jenis lain, kombinasi beberapa antidepresan, bahkan intervensi invasif seperti terapi elektrokonvulsif atau stimulasi magnetik transkranial jika gejala tidak kunjung membaik.[5]

Esketamin disebut sebagai obat dengan kebaikan yang nyaris menyamai hasil terapi invasif. Penelitian analisis oleh FDA yang melibatkan 30 penelitian fase 1,2, dan mengevaluasi lebih dari 1700 pasien depresi yang menggunakan esketamin. FDA juga melihat studi jangka pendek penggunaan esketamin dengan kombinasi antidepresan oral. Hasil penelitian ini menunjukkan peningkatan kesembuhan pasien depresi resistan terapi menggunakan esketamin dibandingkan dengan rejimen plasebo dan antidepresan oral.[5]

Rasionalisasi Esketamin sebagai Terapi Depresi Resistan Terapi

Esketamin adalah obat dengan efek kerja cepat yang serupa dengan ketamin, agen anestesi yang kontroversial karena sering disalahgunakan. Berbeda dengan ketamin yang merupakan kombinasi rasemik R- dan S-Ketamin, esketamin hanya berasal dari S-ketamin sehingga risiko efek samping dan potensi disalahgunakannya lebih rendah dibanding ketamin.[5,6]

Mekanisme Kerja Esketamin

Obat ini bekerja dengan memengaruhi modulasi reseptor glutamat, maka mekanisme kerjanya berbeda dari antidepresan klasik. Esketamin bekerja antagonis pada reseptor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), sebuah reseptor ionotropic glutamat di otak. Efek antidepresan esketamin didapat dengan cara kerjanya yang meningkatkan plastisitas sinaptik dan memulihkan sinaptogenesis pada otak.[5,6]

Paparan stres menyebabkan hilangnya sinapsis atau retraksi dendrit apikal di daerah otak limbik seperti korteks prefrontal dan hippocampus sehingga obat ini dapat mengembalikan efek patofisiologi sinaptik di daerah otak yang terkait dengan depresi.[5, 6]

Dibandingkan dalam bentuk injeksi yang sulit penggunaannya dan sediaan oral yang sulit menembus sawar otak, dipilih bentuk sediaan intranasal karena dinilai lebih mudah digunakan dan zat aktifnya dapat mencapai ke otak dengan lebih cepat. Timbulnya efek antidepresan yang cepat ditunjukkan dalam 2 hingga 24 jam pada pasien setelah pemberian esketamin intranasal.[1,5]

Penelitian Mendukung Efikasi Esketamin Sebagai Obat Depresi Resistan Terapi

Beberapa penelitian RCT fase 3 (TRANSFORM-1, 2, 3 dan SUSTAIN) yang dilakukan oleh Institute for Clinical and Economic Review pada tahun 2019 menunjukkan keunggulan Esketamin intranasal dibandingkan dengan terapi lain seperti ketamin, terapi elektrokonvulsi, stimulasi magnetik transkranial dan beberapa obat lain yaitu antidepresan dan antipsikotik.[6]

Namun, penelitian tersebut memiliki beberapa keterbatasan yang harus dipertimbangkan. Data tentang efektivitas esketamin dibandingkan dengan pengobatan lain untuk depresi resistan terapi masih kurang. Studi tersebut juga lebih fokus pada perbandingan hasil penggunaan kombinasi esketamin dan antidepresan dengan antidepresan lain. Selain itu, belum dilakukan standarisasi definisi dari depresi resistan terapi sehingga tentu hal ini dapat menimbulkan bias pada hasil penelitian.[6]

Keunggulan Eksetamin sebagai Terapi Depresi Resistan Terapi

Dilansir dari Institute for Clinical and Economic Review pada tahun 2019, berikut adalah keunggulan esketamin sebagai pengobatan pada depresi resistan terapi:

Keunggulan Esketamin Intranasal

Efek antidepresan esketamin intranasal yang cepat. Sebuah studi menyatakan esketamin mulai bekerja dalam 2 jam pertama dan bertahan selama sekitar 7 hari yang berarti efeknya masih bertahan bahkan setelah obat dimetabolisme dan diekskresikan. Hal ini tentu berbeda dengan antidepresan oral yang baru memberikan efek signifikan setelah digunakan selama 4 hingga 6 minggu.[6]

Penggunaan esketamin di bawah pengawasan Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS), sebuah program dari FDA yang memonitor ketat obat dengan potensi tinggi memiliki efek samping serius. Hal ini mengharuskan penggunaannya harus diawasi secara langsung oleh dokter di fasilitas kesehatan terstandar dan dimonitor (vital sign, efek sedasi dan disosiasi) minimal 2 jam setelah pemakaian.[6]

Hal ini membuat esketamin lebih kompleks daripada obat antidepresan oral, tapi tetap lebih aman dibandingkan pengobatan depresi resistan terapi lain seperti ketamin, terapi elektrokonvulsif dan transkranial magnetik.[6]

Karena onsetnya yang cepat, esketamin intranasal dinilai baik dalam menurunkan ide dan perilaku bunuh diri pada krisis bunuh diri. Terdapat peningkatan signifikan 3,9 poin dalam skala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) dibandingkan plasebo dalam waktu 24 jam setelah dosis pertama pada pasien dengan krisis bunuh diri.[6]

Keunggulan Esketamin Intravena

Penelitian double-bind,double-randomization,placebo-controlled oleh Singh et al. melihat ekeftivitas esketamin intravena pada pasien dengan depresi resistan-terapi dibandingkan plasebo. Sebanyak 29 sampel dibagi menjadi 3 grup, yaitu: esketamin IV 0.2 mg/kg, esketamin IV 0.4 mg/kg dan plasebo. Pasien yang mendapatkan esketamin IV mengalami perbaikan MADRS dibanding plasebo. Eskteamin IV dinilai dapat memberikan efek antidepresan secara cepat (dalam waktu 2 jam).[7]

Efek Samping Penggunaan Esketamin

Efek samping esketamin dibagi menjadi jangka pendek dan panjang.

Efek Samping Esketamin Jangka Pendek

Terlepas dari efek antidepresannya, penggunaan esketamin dikaitkan dengan efek samping yang tidak diinginkan, termasuk peningkatan tekanan darah dan detak jantung, efek kebingungan, dan gangguan disosiasi. Meskipun efek-efek tersebut umumnya ringan dan sementara, penggunaannya dibatasi karena munculnya efek samping psikomimetik serta ada kemungkinan disalahgunakan.[8,9]

Efek samping lain yang umum adalah mual, muntah sedasi, vertigo, hipoestesia dan kecemasan. Sebagian besar terjadi pada saat pemberian intranasal dan sembuh pada hari yang sama. Efek samping yang sementara ini berkorelasi dengan kadar esketamin serum dan bertahan hingga 4-6 jam.[8,9]

Efek Samping Esketamin Jangka Panjang

Efek samping jangka panjang dari penggunaan ketamin adalah sistitis ulseratif, ditandai dengan meningkatnya frekuensi serta rasa nyeri saat buang air kecil. Efek samping lain yang harus menjadi perhatian khusus dalam penggunaan berulang ketamin adalah gangguan liver.[8,9]

Dalam program pengembangan esketamin, 6 kematian telah dilaporkan, termasuk pada pasien yang diobati dengan esketamin, akan tetapi menurut peneliti tidak satupun dari kematian tersebut merupakan dampak dari penggunaan esketamin. 3 kematian akibat bunuh diri selama periode 3 sampai 20 hari setelah dosis terakhir.[8,9]

Kekhawatiran utama tentang konsekuensi berbahaya dari penggunaan ketamin yang berkepanjangan adalah gangguan neurokognitif dan potensi penyalahgunaan. Pada individu yang sehat, ketamin menghasilkan gangguan kognitif temporer yaitu gangguan pada memori, atensi konsentrasi, dan penalaran abstrak. Baik penggunaan ketamin akut maupun kronis memiliki efek spesifik dan luas pada memori semantik dan episodik.[8,9]

Kontroversi Esketamin Sebagai pengobatan Depresi Resisten Terapi

Walaupun penelitian acak ganda telah menunjukan efikasi esketamin sebagai pengobatan depresi resisten terapi, tidak semua negara merekomendasikan pemberian esketamin ini. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hingga saat ini tidak merekomendasikan pemberian esketamin sebagai pengobatan depresi resisten terapi.[1,10]

Dasar rasionalisasi NICE adalah kelemahan hasil bukti penelitian yang ada saat ini. Berdasarkan penelitian yang ada saat ini, tidak ada bukti jangka panjang efikasi dari esketamin maupun penelitian mengenai kualitas hidup pasien depresi resisten terapi dengan esketamin. Selain itu NICE mengkhawatirkan adanya ketergantungan dan penyalahgunaan obat esketamin.[1,10]

Kesimpulan

Esketamin sebagai pengobatan menawarkan harapan baru bagi penderita depresi resistan terapi. Meskipun memiliki persamaan dengan ketamin dalam cara kerjanya, namun esketamin relatif lebih aman.

Secara umum, efek antidepresan yang cepat dan sebagian besar efek sampingnya temporer serta dapat diatasi menjadikan esketamin dapat meningkatkan kualitas hidup termasuk produktivitas para penggunanya. Terapi ini menawarkan mekanisme tindakan dan pendekatan baru bagi pasien yang gagal dengan pengobatan lain.

Namun, tidak semua negara merekomendasikan penggunaan esketamin untuk depresi resistan obat. Hal ini didasari oleh bias dan kelemahan penelitian yang tersedia saat ini. Dibutuhkan penelitian dengan jangka waktu yang lama untuk menilai efikasi dan keamanan esketamin. Hal ini untuk menghindari ketergantungan dan penyalahgunaan obat.

Penggunaan esketamin harus dilakukan secara hati-hati dan dalam pengawasan psikiatri. Pemberiannya esketamin harus tepat pada pasien depresi resistan-terapi. Pasien membutuhkan evaluasi psikiatri lengkap dan tinjauan menyeluruh sebagai dasar pemberian esketamin pada pasien depresi resistan terapi.