Mirabegron untuk Terapi Overactive Bladder

Oleh :
dr.Eva Naomi Oretla

Mirabegron merupakan salah satu pilihan terapi medikamentosa untuk overactive bladder (OAB)Mirabegron menyebabkan relaksasi otot detrusor pada vesika urinaria, di mana pada pasien OAB terdapat kontraksi otot yang tidak dapat diprediksi sehingga menyebabkan gejala inkontinensia urine, urgensidan sering buang air kecil.

Mirabegron berbeda dengan obat golongan antimuskarinik seperti tolterodine, oxybutinin, dan solidenacin, karena obat ini merupakan obat golongan baru yaitu agonis β3-adrenoseptor. Obat golongan antimuskarinik sendiri diketahui memiliki profil efek samping yang luas dan tolerabilitas yang rendah, terutama pada lansia. Namun, manfaat, waktu pemberian, serta potensi efek samping mirabegron untuk pasien OAB masih diperdebatkan.[1-4]

MirabegronOveractiveBladder

Manfaat Mirabegron sebagai Terapi Inisial Overactive Bladder

Berbagai uji acak terkontrol di berbagai negara telah membandingkan efikasi mirabegron dibandingkan dengan plasebo untuk pasien OAB.

Berdasarkan uji acak terkontrol Yamaguchi et al tahun 2014 pada 1105 pasien di Jepang, mirabegron 50 mg sekali sehari dapat mengurangi rata-rata frekuensi berkemih per 24 jam, episode urgensi per 24 jam, dan episode inkontinensia per 24 jam bila dibandingkan dengan plasebo.[5]

Penelitian di Amerika Utara, Eropa, dan Australia

Hasil uji acak terkontrol CAPRICORN yang dilakukan di Eropa dan Amerika Utara menunjukkan adanya pengurangan jumlah episode inkontinensia sebanyak 50% dengan pemberian mirabegron dosis 25 mg atau dosis 50 mg diberikan 1x sehari selama 12 minggu. Berdasarkan hasil uji acak ini, didapatkan mirabegron memperbaiki gejala OAB secara signifikan.[6]

Berdasarkan uji acak terkontrol buta ganda ARIES yang dilakukan di Amerika Serikat dan Kanada, mirabegron 50 mg ataupun 100 mg sekali sehari mengurangi jumlah rerata episode inkontinensia urine dan berkemih per 24 jam secara signifikan bila dibandingkan plasebo.[7]

Studi ini juga mendapatkan bahwa terdapat perbaikan yang signifikan dalam jumlah episode urgensi dan nokturia, dimana hasil terapi mulai terlihat pada minggu ke-4 dan terapi terus berlanjut hingga minggu ke-12. Studi SCORPIO di Eropa dan Australia yang memiliki desain studi yang mirip dengan ARIES juga mempunyai hasil yang serupa.[7,8]

Hasil analisis post hoc dari percobaan SCORPIO juga menunjukkan bahwa kedua dosis mirabegron efektif dalam memperbaiki frekuensi miksi dan inkontinensia per 24 jam bila dibandingkan dengan plasebo, terutama pada pasien dengan kondisi yang gagal merespon terapi antimuskarinik sebelumnya.[8]

Penelitian di Asia

Kuo et al. di tahun 2015 juga menemukan bahwa dari 1.126 pasien multinasional (Cina, India, Korea dan Taiwan) yang diacak untuk menerima antara plasebo, mirabegron 50 mg sekali sehari, atau tolterodine ER 4 mg sekali sehari; mirabegron 50 mg mengurangi jumlah rata-rata miksi per 24 jam secara signifikan bila dibandingkan dengan plasebo.[9]

Manfaat Mirabegron sebagai Terapi Adjuvan Overactive Bladder

Studi SYMPHONY dan BESIDE meneliti penggunaan mirabegron sebagai terapi adjuvan untuk OAB.[10, 11]

SYMPHONY yang merupakan uji acak fase II double-blind, meneliti efikasi kombinasi solifenacin dengan mirabegron pada dosis yang bervariasi dibandingkan dengan monoterapi solifenacin. Berdasarkan hasil studi, terapi kombinasi lebih bermanfaat daripada terapi tunggal solifenacin 5 mg dalam penurunan frekuensi  berkemih.[10]

Pada uji acak  fase III BESIDE yang dilakukan juga selama 12 minggu, didapatkan bahwa kombinasi mirabegron 50 mg dengan solifenacin 5 mg lebih mengurangi gejala inkontinensia urine pada OAB dibandingkan dengan monoterapi solifenacin 5 mg atau 10 mg.[11]

Dalam studi ini, terdapat perubahan yang signifikan dalam jumlah rata-rata episode inkontinensia urine dan rata-rata episode berkemih selama 24 jam dari sebelum dimulai terapi (baseline) pada terapi kombinasi bila dibandingkan dengan monoterapi solifenacin 5 mg.[11]

Profil Keamanan Mirabegron

Meski manfaat mirabegron untuk OAB telah dibuktikan secara klinis, keamanan penggunaannya pada pasien yang mempunyai gangguan kardiovaskular dikhawatirkan karena β3-adrenoseptor juga terdapat pada jaringan kardiovaskular.[4,9,12,13]

Pemanjangan QT Akibat Mirabegron

Dalam studi BESIDE, Drake et al juga meneliti efek mirabegron pada interval QT pada  2.174 peserta dewasa sehat tanpa gangguan kardiovaskular. Hasil studi menunjukkan bahwa baik kelompok yang mendapatkan mirabegron dosis 50 mg 1 kali sehari (dosis terapeutik) maupun 100 mg 1 kali sehari (dosis supraterapeutik) tidak mengalami pemanjangan interval QT.[11]

Studi oleh Malik et al pada tahun 2010 yang melibatkan 352 pasien dewasa sehat tanpa riwayat gangguan kardiovaskular juga melaporkan tidak terdapat perpanjangan interval QT pada pasien yang menerima mirabegron dosis terapeutik dan dosis supraterapeutik.[12]

Namun, perpanjangan interval QT dilaporkan terjadi pada perempuan yang diberikan mirabegron dosis 200 mg, dengan pemanjangan interval QT >10 ms dibandingkan dengan interval awal sebelum menerima pengobatan dengan mirabegron.[12]

Untuk itu, dosis mirabegron perlu dipertimbangkan secara hati-hati untuk pasien dengan riwayat perpanjangan interval QT, pasien dengan riwayat konsumsi obat yang dapat memperpanjang interval QT, serta pasien dengan hipokalemia atau rentan terhadap aritmia.[11, 13-15]

Insiden Retensi Urin pada Terapi Mirabegron

Insiden retensi urine merupakan adverse event yang jarang terjadi pada terapi OAB dengan mirabegron. Sebuah studi analisis gabungan BEYOND melaporkan insiden retensi urine pada terapi mirabegron selama 12 minggu sebesar 0,1% vs 0,5% dengan plasebo, 0,6% dengan tolterodine, dan 0,1% dengan solifenacin.[3,16]

Temuan serupa juga dilaporkan pada terapi mirabegron dalam jangka panjang selama 52 minggu, dimana insiden retensi urine ditemukan 0,1% dan 0,4% pada terapi tolterodine selama 1 tahun, dan hanya satu kasus yang memerlukan kateterisasi dan penghentian terapi (dengan tolterodine) secara permanen.[3,16]

Namun, beberapa studi merekomendasikan penggunaan mirabegron sebaiknya dihentikan jika terdapat gejala retensi urine dan diperlukan kewaspadaan pada terapi kombinasi mirabegron dengan obat antikolinergik lainnya untuk terapi OAB.[2,3]

Mirabegron vs Obat Anti Muskarinik

Meski demikian, dari hasil studi SYNERGY ditemukan bahwa insiden kardiovaskuler yang berhubungan dengan tekanan darah pada terapi OAB dengan mirabegron ditemukan lebih sedikit bila dibandingkan dengan solifenacin. Inoue et al. juga menemukan hal yang sama terkait insiden efek samping.[6,17,18]

Hasil studi SYNERGY juga menemukan bahwa tidak ada perubahan pada elektrokardiografi yang bermakna selama penelitian dilakukan. Selain itu, peserta yang menerima terapi kombinasi mirabegron dengan solifenacin lebih sering mengeluhkan mulut kering, konstipasi, dan dispepsia daripada terapi tunggal.[6,17]

Hasil uji acak terkontrol TAURUS yang membandingkan efek samping terkait obat akibat mirabegron dibandingkan dengan tolterodine selama 1 tahun juga menunjukkan bahwa terdapat efek samping akibat mirabegron yang lebih sedikit dibandingkan dengan tolterodine.[19]

Dalam studi ini, mirabegron ditemukan dapat meningkatkan mean arterial pressure yang bersifat dose dependent tetapi tidak signifikan secara klinis.[19]

Penggunaan Mirabegron pada Populasi Khusus

Berbagai studi telah dilakukan untuk mengevaluasi penggunaan mirabegron sebagai terapi OAB pada populasi khusus seperti lansia dan pediatri.

Mirabegron untuk Lansia

Berdasarkan hasil penelitian prospektif Nakagomi et al tahun 2022, penggunaan mirabegron 50 mg/hari pada 43 pasien berusia 80-96 tahun dapat memperbaiki  gejala urgensi OAB dan kualitas hidup.

Tidak terdapat perubahan yang signifikan pada nilai uji laboratorium, hasil uroflowmetry, interval QT pada pemeriksaan EKG, dan skor MMSE. Insiden efek samping dari penggunaan mirabegron seperti konstipasi, peningkatan tekanan darah, dan xerostomia pada studi prospektif ini dilaporkan sangat rendah.[20]

Kuo et al. juga membandingkan pemberian mirabegron dan solifenacin pada pasien lansia dengan OAB, mirabegron 25 mg/hari didapatkan lebih efektif. Pada sisi lain, peningkatan dosis mirabegron menjadi 50 mg atau beralih ke solifenacin tidak meningkatkan efikasi terapi.[15]

Mirabegron untuk Pediatri

Studi retrospektif Kim et al. membandingkan mirabegron dengan solifenacin pada 103 anak 5-15 tahun dengan OAB idiopatik. Hasil studi didapatkan manfaat mirabegron dalam meningkatkan kapasitas kandung kemih dan mengurangi frekuensi urine  setara dengan solifenacin.

Sementara itu,  efek samping pada pasien dalam studi ini dilaporkan hanya terjadi pada penggunaan obat solifenacin. Mirabegron dapat menjadi alternatif yang aman untuk terapi OAB idiopatik pada pediatri.[21]

Rekomendasi Penggunaan Mirabegron

Pada tahun 2012, Food and Drug Administration (FDA) menyetujui penggunaan mirabegron untuk terapi OAB dengan gejala inkontinensia urine dan urgensi. Indikasi mirabegron untuk terapi OAB dengan gejala urgensi, peningkatan frekuensi berkemih yang disertai maupun tidak disertai inkontinensia urine.[1,2,22]

Mirabegron juga sudah tersedia di Indonesia dalam bentuk slow-extended release dan dapat direkomendasikan untuk pasien dewasa dengan inkontinensia urine serta pasien pediatri dengan inkontinensia neurogenik/neurogenic bladder.[23,24]

Rekomendasi Mirabegron pada Populasi Khusus

National Institute for Health and Care Excellence (NICE) merekomendasikan mirabegron sebagai monoterapi untuk OAB pada pasien lansia yang beresiko tinggi (adanya sindrom geriatri  dan memiliki komorbiditas multipel) maupun untuk pasien dewasa muda yang memiliki kontraindikasi terhadap obat antimuskarinik.[25]

Mirabegron dengan dosis 25 mg direkomendasikan sebagai dosis awal (insisial) untuk memulai monoterapi OAB terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang berat atau gangguan pada hepar dengan derajat sedang. Dosis ini juga direkomendasikan untuk pasien OAB dengan gejala frekuensi berkemih dengan atau tanpa inkontinensia urine, terutama pada pasien usia lanjut karena kekhawatiran yang berkaitan dengan efek samping dari penggunaan obat antimuskarinik pada terapi OAB.[2,22,26]

Dosis dapat ditingkatkan menjadi 50 mg setelah 1-2 minggu terapi dimulai. Peningkatan dosis ini dapat diberikan pada pasien dengan fungsi ginjal dan hepar yang normal, serta pada pasien yang dapat menoleransi pemberian mirabegron. Follow up perlu dilakukan pada pasien yang menjalani pengobatan jangka panjang, setiap 12 bulan atau setiap 6 bulan (untuk pasien >75 tahun).[2,3,22-26]

Selain itu, mirabegron sebagai monoterapi OAB dapat diberikan untuk pasien yang memiliki respon negatif atau gagal terapi OAB dengan antimuskarinik, sesuai dengan analisis post hoc uji coba SCORPIO.[4,26]

Rekomendasi Mirabegron Sebagai Terapi Adjuvan OAB

Mirabegron dengan dosis rendah 25 mg dapat diberikan sebagai terapi adjuvan dalam kasus OAB dengan gejala urgensi yang dominan. Terapi adjuvan mirabegron dapat dikombinasikan dengan antimuskarinik solifenacin dosis rendah 5 mg. Terapi kombinasi tersebut telah disetujui FDA dan telah terbukti secara signifikan mengurangi gejala urgensi urine dan inkontinensia urine jika dibandingkan dengan monoterapi.[2,22,27]

Kesimpulan

Mirabegron adalah agonis adrenoseptor–β3 selektif yang terbukti bermanfaat untuk dijadikan terapi inisial maupun terapi adjuvan pada pasien overactive bladder (OAB). Mirabegron sebagai terapi inisial dapat dimulai dari dosis 25 mg/hari.

Dalam segi keamanan, mirabegron memiliki efek samping yang minimal dan profil tolerabilitas yang lebih baik bila dibandingkan dengan golongan obat antimuskarinik untuk terapi pasien dengan OAB.

Hasil studi juga menunjukkan bahwa mirabegron efektif dan aman diberikan pada pasien lansia serta pasien anak dengan OAB idiopatik. Meski demikian, pemberian obat tersebut pada kedua populasi khusus ini perlu pengawasan yang baik.

Referensi