Latar Belakang: Meskipun antibiotik golongan fluoroquinolone, seperti ciprofloxacin dan levofloxacin, sering diresepkan di banyak layanan kesehatan di Amerika Serikat (AS), beberapa penelitian internasional terbaru menunjukkan adanya peningkatan risiko aneurisma aorta dan diseksi aorta setelah terapi dengan fluoroquinolone. Hal ini mendorong Food and Drug Administration (FDA) mengeluarkan peringatan untuk membatasi penggunaan obat tersebut pada pasien-pasien yang memiliki risiko tinggi. Belum ada data yang jelas apakah data tersebut relevan dengan populasi masyarakat Amerika Serikat dan individu yang bagaimana yang dapat dikatakan berisiko tinggi.

Tujuan: Untuk mengevaluasi risiko aneurisma aorta dan diseksi aorta pada populasi heterogen Amerika Serikat setelah penggunaan obat golongan fluoroquinolone.

Desain, Tempat, dan Partisipan: Peresepan fluoroquinolone atau antibiotik pembanding dari tahun 2005 hingga 2017 di antara individu yang diasuransikan secara komersial, berusia 18 hingga 64 tahun, diidentifikasi dalam analisis retrospektif klaim asuransi kesehatan MarketScan. Studi kohort ini melibatkan 27.827.254 orang dewasa Amerika Serikat (47.596.545 episode antibiotik), berusia 18 hingga 64 tahun, tanpa aneurisma atau diseksi aorta sebelumnya, tidak ada paparan antibiotik dalam waktu dekat, dan tidak ada rawat inap dalam waktu dekat.

Paparan: Penggunaan antibiotik golongan fluoroquinolone atau antibiotik pembanding yang mencakup amoxicillin-clavulanate, azithromycin, cephalexin, clindamycin, dan kotrimoksazol.

Luaran Utama dan Pengukuran: Insidensi aneurisma dan diseksi aorta dalam 90 hari. Probabilitas terbalik dari bobot pengobatan dalam regresi Cox digunakan untuk memperkirakan asosiasi antara penggunaan fluoroquinolone dengan kejadian aneurisma 90 hari. Istilah interaksi digunakan untuk menilai hubungan faktor risiko yang diketahui (yaitu, jenis kelamin, usia, dan komorbiditas) dengan aneurisma setelah penggunaan fluoroquinolone. Analisis data dilakukan pada Maret 2019 hingga Mei 2020.

Hasil: Dari 47.596.545 episode pemberian resep antibiotik, 9.053.961 diantaranya berupa fluoroquinolone (19%) dan 38.542.584 (81%) merupakan antibiotik pembandingnya (81%). Median usia kelompok fluoroquinolone adalah 47 (36-57) tahun dan kelompok pembanding sebagai kontrol adalah 43 (31-54) tahun. Pasien wanita lebih banyak mendapat resep fluoroquinolone (61,3%), sementara pasien wanita yang mendapat antibiotik pembanding 59,5%.

Sebelum pembobotan, insidensi 90 hari dari aneurisma yang baru didiagnosis adalah 7,5 kasus per 10.000 (6752 dari 9053961) setelah fluoroquinolone dibandingkan dengan 4,6 kasus per 10.000 (17627 dari 38542584) setelah antibiotik pembanding.

Setelah menyesuaikan karakteristik dasar dan komorbiditas subjek, didapati hasil bahwa pemberian resep fluoroquinolone berhubungan dengan peningkatan insidensi aneurisma (HR 1,20; 1,17-1,24). Lebih spesifik lagi, dibandingkan dengan antibiotik pembanding, fluoroquinolone berhubungan dengan peningkatan insidensi 90 hari terjadinya aneurisma aorta abdomen (HR 1,31; 1,25-1,37), aneurisma arteri iliaka (HR 1,60; 1,33-1,91), dan aneurisma abdomen lainnya (HR 1,88; 1,39-1,79); dan pasien dewasa lebih mungkin menjalani prosedur perbaikan aneurisma (HR 1,88; 1,44-2,46).

Ketika dilakukan stratifikasi usia, didapati bahwa individu yang berusia 35 tahun ke atas didapati lebih memiliki peningkatan risiko (18-34 tahun: HR 0,99; 35-49 tahun: HR 1,18; 50-64 tahun: HR 1,24; p =0,04).

Kesimpulan: Penelitian ini menemukan asosiasi antara penggunaan antibiotik fluoroquinolone dengan peningkatan insidensi terjadinya aneurisma aorta pada pasien dewasa di Amerika Serikat. Hubungan ini konsisten di kelompok usia 35 tahun ke atas, jenis kelamin, dan komorbiditas, yang mengindikasikan bahwa penggunaan fluoroquinolone harus berhati-hati pada semua pasien dewasa, bukan hanya pada individu risiko tinggi.

Ulasan Alomedika

Fluoroquinolone adalah salah satu jenis antibiotik spektrum luas yang sering diresepkan karena efikasinya yang baik, efek samping yang relatif jarang, dan penggunaannya yang mudah. Pada tahun 2018, FDA Amerika Serikat mengeluarkan peringatan terkait penggunaan fluoroquinolone pada kelompok pasien yang memiliki penyakit pembuluh darah dan berusia lanjut berdasarkan hasil penelitian di beberapa negara yang menyimpulkan adanya korelasi antara penggunaan golongan antibiotik ini dengan kejadian aneurisma aorta. Contoh antibiotik golongan fluoroquinolone adalah ciprofloxacin, levofloxacin, dan moxifloxacin.

Kondisi aneurisma aorta memerlukan diagnosis dini, pemantauan ketat, dan manajemen yang agresif guna mencegah progresivitasnya. Faktor risiko aneurisma aorta adalah usia lanjut, jenis kelamin laki-laki, merokok, aterosklerosis, hipertensi, dan riwayat aneurisma pada keluarga. Aneurisma aorta dapat menyebabkan kondisi yang mengancam nyawa apabila terjadi ruptur yang menyebabkan perdarahan internal.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah kohort retrospektif dengan data yang diambil dari MarketScan Commercial Database. Basis data ini mencakup klaim asuransi kesehatan pada semua tingkat layanan kesehatan, baik yang rawat jalan maupun rawat inap, pada pasien dari kalangan pekerja dan peserta asuransi kesehatan di Amerika Serikat berikut anggota keluarganya yang juga ikut terdaftar. Dari basis data ini diambil data seluruh pemberian resep antibiotik sejak 1 Januari 2005 hingga 30 September 2017 (sebelum muncul peringatan mengenai penggunaan fluoroquinolone dari FDA).

Metode penelitian secara retrospektif sebetulnya bukanlah metode penelitian terbaik dalam mengevaluasi dampak suatu obat. Namun demikian, aneurisma aorta berikut komplikasinya berpotensi mengancam keselamatan nyawa pasien, sehingga diperlukan bukti berbasis penelitian secepat mungkin untuk mengambil keputusan terkait pemberian resep fluoroquinolone.

Pengambilan data dari IBM MarketScan Commercial Database dinilai dapat memudahkan peneliti memperoleh banyak informasi sekaligus dari 1 tempat. Namun demikian, kelompok pasien yang diamati dalam penelitian ini hanya berasal dari kalangan pekerja atau karyawan perusahaan sehingga jenis pekerjaan pada populasi penelitian tidak variatif.

Ulasan Hasil Penelitian

Selama periode penelitian, didapatkan 47.596.545 episode pemberian resep antibiotik, dimana 9.053.961 (19%) di antaranya adalah fluoroquinolone dan 38.542.584 sisanya berupa antibiotik pembanding (kelompok kontrol).

Luaran Primer:

Luaran primer penelitian ini adalah insidensi aneurisma aorta dan diseksi aorta per 10.000 pasien dalam 90 hari sejak diberi resep antibiotik. Didapatkan insidensi aneurisma aorta sebesar 7,5 kasus per 10.000 pasien yang diberi resep fluoroquinolone; sementara pada kelompok kontrol didapatkan insidensi 4,6 kasus per 10.000 pasien yang diberi resep antibiotik non-fluoroquinolone.

Hasil analisis menunjukkan bahwa fluoroquinolone meningkatkan risiko terjadinya aneurisma aorta secara signifikan (HR 1,2). Secara lebih detail, fluoroquinolone meningkatkan insidensi aneurisma aorta abdomen (HR 1,31), aneurisma arteri iliaka (HR 1,60), dan aneurisma abdominal lainnya (HR 1,58) dalam 90 hari sejak diberikan resep antibiotik fluoroquinolone dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Studi ini menemukan bahwa fluoroquinolone tidak berpengaruh terhadap insidensi diseksi aorta dalam kurun waktu 90 hari sejak pemberian resep (p > 0,05).

Luaran Sekunder:

Luaran sekunder penelitian ini adalah mencari komorbiditas atau faktor risiko terkait aneurisma aorta pada subkelompok pasien. Fluoroquinolone meningkatkan risiko terjadinya aneurisma pada pasien dewasa yang terutama berusia 35 tahun (p<0,05). Faktor komorbiditas seperti diabetes, hipertensi, dan hiperlipidemia didapati tidak mempengaruhi terjadinya aneurisma secara signifikan dalam 90 hari sejak diberi antibiotik fluoroquinolone (p>0.05).

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menjadi penelitian yang pertama di Amerika Serikat dalam mengevaluasi pengaruh pemberian fluoroquinolone terhadap insidensi aneurisma dan diseksi aorta. Meskipun idealnya metode menggunakan pendekatan prospektif, adanya urgensi kebutuhan data ilmiah terkait peringatan yang dikeluarkan oleh FDA menjadikan penelitian berbasis retrospektif lebih relevan.

Selain itu, kelebihan lain dari penelitian ini adalah kelompok kontrol yang digunakan bukan plasebo, melainkan pasien yang mendapat antibiotik pembanding. Total sampel yang besar dan periode penelitian yang panjang (12 tahun) juga menambah kekuatan bukti yang didapat.

Penelitian ini juga telah membahas faktor apa saja yang mungkin ikut berperan dalam menunjang terjadinya efek samping aneurisma aorta akibat fluoroquinolone. Dalam studi ini, usia didapati sebagai faktor yang berperan secara signifikan.

Penelitian ini juga telah membedakan antara aneurisma aorta dan diseksi aorta dalam luaran primernya, sehingga hasil penelitian jelas menggambarkan penyakit mana yang lebih dipengaruhi oleh pemberian fluoroquinolone.

Limitasi Penelitian

Metode penelitian yang tidak prospektif menyebabkan peneliti kurang dapat mengamati secara jelas dan langsung dampak fluoroquinolone terhadap aorta dan arteri abdomen pasien. Meski demikian, dengan mempertimbangkan kebutuhan data yang cepat, limitasi ini bisa dimengerti.

Luaran primer pada penelitian ini sudah cukup mewakili tujuan utama penelitian. Namun, luaran sekunder seharusnya dapat lebih menjangkau masalah yang relevan secara klinis, misalnya progresivitas aneurisma ataupun angka mortalitas pasien.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini sangat relevan diterapkan di Indonesia. Antibiotik golongan fluoroquinolone, seperti ciprofloxacin dan levofloxacin, sangat sering diresepkan pada praktik, baik untuk kondisi ringan seperti infeksi saluran kemih hingga kondisi berat seperti pneumonia bakterial. Dengan adanya data ini, yang mengindikasikan potensi risiko dari penggunaan fluoroquinolone, penggunaan antibiotik fluoroquinolone di Indonesia seharusnya dilakukan dengan kehati-hatian. Penggunaan antibiotik alternatif dengan efikasi sebanding dan potensi risiko lebih rendah harus diutamakan. Meski demikian, perlu dilakukan studi lanjutan terkait risiko aneurisma akibat fluoroquinolone pada populasi pasien Indonesia.