Metode: REMOVAL merupakan penelitian double-blind, placebo-controlled, yang dilaksanakan pada 23 klinik diabetes dari 5 negara (Australia, Kanada, Denmark, Belanda, dan Inggris). Pasien dengan usia 40 tahun ke atas yang mengalami diabetes tipe 1 selama minimal 5 tahun dan memiliki paling sedikit tiga dari 10 faktor risiko spesifik kardiovaskular dilakukan randomisasi (melalui sistem respons suara interaktif)  untuk menggunakan metformin oral 1000 mg dua kali sehari atau plasebo. Partisipan maupun pekerja tidak saling mengetahui alokasi pengobatan. Hasil utama adalah rata-rata ketebalan dinding cIMT, dihitung setiap tahun selama 3 tahun, dianalisis secara intention-to-treat yang sudah dimodifikasi (semua partisipan yang sudah direkrut dengan data post-randomisasi tersedia untuk hasil pada titik waktu tertentu, terlepas dari kepatuhan berikutnya atau partisipasinya dalam studi), menggunakan langkah pengukuran regresi berulang. Luaran sekunder adalah HbA1c, kolesterol LDL, perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), insidensi mikroalbuminuria (tidak terlaporkan). Insidensi retinopati, berat badan, dosis insulin, fungsi endotelial, juga dianalisis pada semua partisipan dengan data post randomisasi yang tersedia untuk hasil pada titik waktu tertentu. Percobaan ini terdaftar dalam ClinicalTrial.gov, nomor NCT01483560.

Temuan: Antara 14 Desember 2011-24 Juni 2014, 493 partisipan menjalankan percobaan selama 3 bulan untuk optimalisasi faktor risiko dan kontrol glikemik (single-blind plasebo pada bulan akhir). Dari 428 pasien yang dirandomisasi, 219 merupakan grup metformin dan 209 grup plasebo.

Luaran pertama adalah menilai atherosklerosis dengan menilai ketebalan lapisan intima-media arteri karotid komunis (cIMT). Progresi rerata cIMT tidak menurun secara signifikan dengan terapi metformin (-0.005 mm setiap tahun, 95% CI -0.012 sampai 0.002; p=0,1644), meskipun cIMT maksimal (sebagai luaran tersier) menurun secara signifikan (-0.013 mm setiap tahun, -0.024 sampai 0.003; p=0,0093).

Penelitian ini juga menilai luaran sekunder berupa HbA1C, berat badan, tingkat kolesterol LDL, estimated glomerular filtration rate (eGFR), dosis insulin, efek endotelial, dan retinopati.

Rata-rata HbA1C (rata-rata 8,1% [SD 0.9] pada grup metformin dan 8.0% [0.8] pada grup plasebo saat baseline) menurun selama 3 tahun dengan penggunaan metformin (-0.13%, 95% CI -0.22 sampai -0.037;p=0.0060), namun ini diperhitungkan dengan pengurangan pada titik waktu 3 bulan (0,24%, -0.34 sampai 0.13; p<0.0001), yang tidak dipertahankan setelahnya (p=0.0163 untuk interaksi kunjungan-oleh-pengobatan).

Berat badan (-1.17 kg, 95% CI -1.66 sampai 0.69;p<0.0001) dan kolesterol LDL (-0.13 mmol/L, -0.24 sampai -0.03; p=0.0117) mengalami penurunan dengan metformin selama 3 tahun pengobatan, dan eGFR mengalami peningkatan (4.0 mL/menit/1.73m2, 2.19 sampai 5.82;p<0.0001).

Kebutuhan insulin tidak mengalami penurunan selama lebih dari 3 tahun (-0.005 U/kg, 95% CI -0.022 sampai 0.012;p=0.545), namun terdapat interaksi kunjungan-oleh-pengobatan yang signifikan (p=0.0018).

Tidak terdapat efek pada fungsi endotelial yang diukur melalui indeks hiperemia reaktif, atau pada retinopati.

Penghentian pengobatan terjadi pada 59 (27%) grup Metformin vs 26 (12%) grup plasebo (p=0.0002) disebabkan oleh karena efek samping pada gastrointestinal. Tidak ada peningkatan risiko hipoglikemia pada penggunaan metformin. 5 kematian terjadi pada pasien dari grup Metformin dan 2 terjadi pada grup plasebo, tidak ada yang dinilai terkait dengan penelitian pengobatan oleh penyelidik utama situs .

Interpretasi: Data-data ini tidak mendukung penggunaan metformin dalam meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe 1 lama seperti yang disarankan oleh pedoman saat ini, namun dapat memiliki peran yang lebih luas dalam manajemen risiko kardiovaskular.

Ulasan Alomedika

Penyakit kardiovaskular merupakan salah satu penyebab utama penurunan angka harapan hidup pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1. Adanya kontrol glikemik yang baik dapat menurunkan risiko komplikasi kardiovaskular. Pedoman dari Amerika Serikat dan Inggris menyarankan penggunaan metformin sebagai terapi tambahan pada pasien diabetes tipe 1 yang mengalami kegemukan untuk meningkatkan kontrol gula darah dan menurunkan kebutuhan dosis insulin. Karena metformin sudah terbukti dapat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular pada diabetes mellitus tipe 2, penulis pada jurnal ini bertujuan untuk membuktikan apakah penggunaan metformin juga efektif dalam menurunkan risiko kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 1 melalui progresi ketebalan lapisan intima-media arteri karotis komunis.

Penelitian ini menguji orang dewasa usia 40 tahun ke atas dengan diabetes tipe 1 selama 5 tahun dan memiliki setidaknya 3 dari 10 faktor risiko kardiovaskular, yaitu Indeks Massa Tubuh (IMT) ≥ 27 kg/m2, HbA1c >8.0% (64 mmol/mol), memiliki riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya, memiliki riwayat anggota keluarga dengan penyakit kardiovaskular, perokok, mikroalbuminuria, perkiraan laju filtrasi glomerulus <90mL/menit/1,73m2, hipertensi, dislipidemia, dan diabetes dengan durasi >20 tahun. Pasien akan dilakukan randomisasi untuk mengonsumsi metformin 1000 mg 2x sehari versus plasebo.

Hasil utama (primary outcome) yang dicari adalah progresi rerata dinding cIMT yang diukur pada saat baseline, 12, 24, dan 36 bulan dengan menggunakan ultrasound mode B 7.0 MHz atau transduser dengan teknologi yang lebih canggih serta melakukan rekaman elektrokardiografi tiga lead. Luaran sekunder yang dicari adalah HbA1C, kolesterol LDL, eGFR, microalbuminuria, retinopati, berat badan, dan fungsi endotel. Luaran tersier yang didapatkan adalah frekuensi hipoglikemia, kepuasan pengobatan (melalui kuesioner), penanda biokimia dari fungsi endotel, dan status vitamin B12.

Pada penelitian ini didapatkan bahwa penambahan metformin pada terapi insulin tidak signifikan menurunkan progresi aterosklerosis pada pasien dengan diabetes tipe 1 lama yang memiliki risiko kardiovaskular tinggi. Penelitian ini juga menyatakan bahwa metformin tidak memiliki efek berkelanjutan pada kontrol glikemik pada diabetes tipe 1. Namun, penelitian ini mendapatkan adanya penurunan yang signifikan terhadap berat badan, kolesterol LDL, serta kebutuhan dosis insulin per unit berat badan.  Sebagian kecil partisipan juga mengalami toleransi yang buruk terhadap metformin karena mengalami efek samping gastrointestinal.

Randomised Controlled Trial (RCT) ini merupakan percobaan klinis terbesar dan terlama dari pengobatan metformin pada pasien dengan diabetes tipe 1. Pada RCT ini dilakukan randomisasi dan masking baik pada partisipan maupun staf. Selain itu, dilakukan allocation concealment pada penelitian ini sehingga bias seleksi dapat dicegah. Oleh karena itu, validitas pada penelitian ini cukup baik. Studi ini juga memiliki kelebihan karena merekrut subjek penelitian dari 5 negara, menggunakan manajemen glikemik modern, dan menggunakan pump insulin pada 1/3 partisipan.

Limitasi pada penelitian ini adalah tidak menggunakan hasil utama berupa luaran klinis kejadian penyakit kardiovaskular. REMOVAL merupakan studi pertama yang meneliti tentang intervensi pada pasien diabetes tipe 1 dengan luaran primer kardiovaskular.

Penelitian ini tidak mendukung pernyataan dari pedoman saat ini mengenai metformin dapat meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe 1. Penelitian ini juga tidak memberikan alasan untuk membatasi penggunaannya pada pasien yang mengalami kegemukan atau obesitas. Meskipun demikian, penulis berpendapat penggunaan obat metformin secara off-label mungkin diperlukan dalam manajemen risiko kardiovaskular pada diabetes tipe 1, dan mungkin juga dapat membantu mengurangi kebutuhan dosis insulin