Latar Belakang: Hanya sedikit farmakoterapi yang telah disetujui untuk depresi resisten terhadap pengobatan (treatment-resistant depression/TRD), dan banyak pasien tidak mencapai remisi setelah menjalani terapi tersebut. Penelitian ini menilai efikasi dan keamanan terapi satu hari menggunakan formulasi sintesis mebufotenin inhalasi (GH001) dibandingkan dengan plasebo pada pasien depresi resisten pengobatan.

Desain, Tempat, dan Partisipan: Penelitian ini merupakan uji klinis fase 2b, teracak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dengan periode penelitian terkontrol selama 7 hari, yang dilanjutkan dengan fase ekstensi open-label selama 6 bulan. Penelitian dilaksanakan di 16 pusat penelitian di Eropa sejak Mei 2023 hingga Maret 2025.

Partisipan yang terlibat adalah pasien dewasa berusia 18-64 tahun dengan depresi resisten pengobatan, yang didefinisikan sebagai kondisi yang tidak memberikan respon terhadap 2-5 terapi antidepresan oral, dengan durasi episode depresi saat ini maksimal 2 tahun. Dari 128 pasien yang dinilai kelayakannya, sebanyak 81 pasien diacak dan seluruhnya menyelesaikan periode penelitian.

Intervensi: Pasien diacak dengan perbandingan 1:1 untuk mendapatkan GH001(regimen dosis individual hingga maksimal 3 dosis bertingkat, yaitu 6 mg, 12 mg, dan 18 mg) atau plasebo dengan regimen dosis individual serupa, yang diberikan pada satu hari, yaitu hari pertama penelitian (hari ke-1).

Luaran Primer dan Pengukuran: Luaran primer adalah perubahan skor total Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) dari baseline hingga hari ke-8, dengan rentang skor 0-60. Skor yang lebih tinggi menunjukkan tingkat keparahan depresi yang lebih berat. Luaran sekunder meliputi remisi pada hari ke-8, yang didefinisikan sebagai skor MADRS ≤10.

Hasil: Dari 81 pasien yang diacak, sebanyak 40 pasien mendapatkan GH001 dan 41 pasien mendapatkan plasebo. Rerata usia pasien adalah 41.6 (SD 11.4) tahun pada kelompok GH001 dan 43.9 (SD 10,9) tahun pada kelompok plasebo. Perempuan berjumlah masing-masing 24 (60,0%) dan 22 (53,7%) pasien.

Perubahan skor MADRS dari baseline hingga hari ke-8 menunjukkan penurunan yang secara signifikan lebih besar pada kelompok GH001 dibandingkan kelompok plasebo, dengan perbedaan rerata kuadrat terkecil (least squares mean difference): −15,5; standard error (SE): 1,7; P < 0,001; dan effect size: −2,0.

Pada hari ke-8, angka remisi adalah 23 dari 40 pasien (57,5%) pada kelompok GH001 dan 0 dari 41 pasien (0%) pada kelompok plasebo. Tidak ditemukan efek samping berat (severe adverse events) maupun efek samping serius (serious adverse events) selama periode penelitian terkontrol plasebo.

Kesimpulan: Dalam penelitian ini, pemberian GH001 inhalasi dengan regimen dosis individual menghasilkan perbaikan gejala depresi yang signifikan dibandingkan dengan plasebo dan dapat ditoleransi dengan baik. Hasil tersebut mendukung potensi GH001 sebagai terapi baru yang bekerja cepat (rapid-acting treatment) untuk pasien dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan (treatment-resistant depression/TRD).

Ulasan Alomedika

Depresi yang resisten terhadap pengobatan (treatment-resistant depression/TRD) merupakan salah satu tantangan utama dalam praktik psikiatri karena sebagian pasien tidak mencapai remisi meskipun telah mendapat beberapa jenis antidepresan. Penelitian ini secara khusus mengevaluasi pemberian sintesis mebufotenin (GH001) inhalasi dalam satu hari dengan regimen dosis individual untuk menghasilkan efek antidepresan pada pasien TRD.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b clinical trial yang dilakukan di 16 pusat penelitian Eropa. Penelitian dilakukan dalam rentang waktu bulan Mei 2023 hingga Maret 2025. Sejumlah 128 pasien yang dinilai, 81 pasien memenuhi kriteria dan diacak dengan rasio 1:1 untuk mendapatkan GH001 atau plasebo.

Subjek penelitian merupakan pasien dewasa berusia 18–64 tahun, dengan riwayat TRD yang didefinisikan sebagai kondisi yang tidak merespons secara klinis setelah diberikan 2-5 terapi antidepresan oral, dengan episode depresi saat ini berlangsung maksimal dua tahun.

Kelompok intervensi mendapat GH001 dengan regimen dosis individual melalui tiga dosis bertingkat, yaitu 6 mg, 12 mg, dan 18 mg, diberikan pada satu hari. Luaran primer penelitian adalah perubahan skor Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) dari baseline hingga hari ke-8, sedangkan salah satu luaran sekundernya adalah tercapainya remisi dengan skor MADRS ≤10.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian menunjukkan efek antidepresan GH001 lebih besar dibandingkan plasebo. Perubahan skor MADRS dari baseline hingga hari ke-8 menunjukkan perbedaan least squares mean sebesar −15,5 poin antara kelompok GH001 dan plasebo dengan nilai P < 0,001 dan effect size sebesar −2,0, yang menunjukkan ukuran efek yang besar.

Temuan tersebut juga terlihat pada luaran klinis berupa remisi, di mana pada hari ke-8, sebanyak 23 dari 40 pasien (57,5%) yang mendapatkan GH001 mencapai remisi, sedangkan tidak ada satu pun dari 41 pasien pada kelompok plasebo yang mencapai remisi. Selain gejala depresi, kelompok GH001 juga menunjukkan perbaikan pada kecemasan, tingkat keparahan penyakit secara global, serta kualitas hidup.

Dalam segi keamanan, sebanyak 72,5% kelompok GH001 mengalami treatment-emergent adverse events, seperti mual, hipersekresi saliva, dan parestesia. Meski demikian, selama periode terkontrol plasebo tidak ditemukan efek samping yang berat maupun yang serius.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan penelitian ini adalah desain penelitian menggunakan randomized, double-blind, placebo-controlled trial, sehingga risiko bias seleksi dan bias penilaian dapat diminimalkan. Penggunaan plasebo sebagai pembanding juga memungkinkan efek GH001 dievaluasi secara lebih objektif.

Selain itu, penelitian dilakukan di 16 lokasi di Eropa dan melibatkan 81 pasien dengan kriteria TRD yang cukup ketat, termasuk diagnosis gangguan depresi mayor berdasarkan DSM-5, konfirmasi melalui wawancara, serta skor HAM-D-17 yang tinggi. Peneliti juga berupaya mengurangi risiko functional unblinding dengan menggunakan penilai MADRS independen yang dibutakan terhadap kondisi keamanan dan pemberian obat.

Luaran yang diukur tidak hanya menilai gejala depresi (MADRS), tetapi juga kecemasan, tingkat keparahan penyakit, kualitas hidup, efek psikoaktif, serta keamanan dan tolerabilitas. Kekuatan lain adalah adanya pemantauan selama 6 bulan melalui open-label extension, sehingga penelitian memberikan gambaran awal mengenai durasi efek dan kebutuhan retreatment, termasuk temuan bahwa 87% pasien yang mengalami remisi pada hari ke-8 masih berada dalam remisi pada akhir periode 6 bulan.

Limitasi Penelitian

Ukuran sampel pada penelitian ini relatif kecil, hanya 81 pasien, sehingga kemampuan penelitian untuk mendeteksi efek yang lebih kecil maupun kejadian keamanan yang jarang masih terbatas. Selain itu, periode uji terkontrol hanya 7 hari, sehingga efektivitas GH001 dibandingkan plasebo dalam jangka panjang belum dapat disimpulkan dari fase double-blind.

Sementara itu, data 6 bulan berasal dari open-label extension, sehingga tidak lagi memiliki kelompok plasebo sebagai pembanding dan rentan terhadap bias ekspektasi serta bias seleksi. Bahkan, analisis follow-up yang dilaporkan hanya mencakup 23 pasien yang mengalami remisi pada fase awal, sehingga tidak dapat digeneralisasikan kepada seluruh pasien TRD.

Generalisasi juga terbatas karena peserta berusia 18–64 tahun dan dipilih menggunakan kriteria inklusi yang ketat, sehingga hasilnya belum tentu berlaku bagi pasien yang lebih tua, pasien dengan karakteristik klinis berbeda, atau populasi TRD yang lebih luas.

Selain itu, tidak diperbolehkannya perubahan atau inisiasi psikoterapi selama penelitian membuat kondisi penelitian berbeda dari praktik klinis sehari-hari. Penggunaan individualized dosing regimen hingga tiga dosis dalam satu hari juga membuat dosis aktual yang diterima pasien tidak seragam.

Lebih lanjut, karena GH001 menghasilkan efek psikoaktif yang jelas, sementara plasebo tidak menghasilkan efek tersebut, blinding pada penelitian ini tetap berpotensi terganggu, meskipun peneliti telah mengambil langkah untuk mengurangi risiko tersebut.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa GH001 memberikan efek antidepresan yang sangat besar dan cepat pada pasien dengan treatment-resistant depression (TRD).

Setelah satu hari pemberian melalui inhalasi dengan individualized dosing regimen, 57,5% pasien mencapai remisi dan 60% mengalami respons pada hari ke-8, sedangkan tidak ada pasien pada kelompok plasebo yang mencapai remisi atau respons. Manfaat ini juga tampak relatif bertahan selama 6 bulan dengan pemberian ulang sesuai kebutuhan, tanpa ditemukan kejadian serius terkait terapi.

Meski demikian, temuan tersebut belum dapat langsung diterapkan di Indonesia sebagai terapi rutin, karena penelitian dilakukan pada sampel kecil di 16 lokasi Eropa, menggunakan GH001 dalam kondisi penelitian yang sangat terkontrol, dan data jangka panjangnya berasal dari desain open-label tanpa kelompok plasebo.

Selain itu, penerapan di Indonesia memerlukan bukti penelitian pada populasi Indonesia, evaluasi keamanan dan efektivitas dalam konteks layanan kesehatan setempat, serta persetujuan dan regulasi dari otoritas terkait sebelum dapat digunakan secara klinis. Oleh sebab itu, penelitian ini dapat menjadi dasar ilmiah dan bukti awal yang menjanjikan untuk pengembangan terapi baru TRD di Indonesia, tetapi belum cukup untuk merekomendasikan GH001 sebagai terapi standar di Indonesia.