Penelitian Mengenai Gangguan Fungsi Pembekuan Darah Vaksinasi COVID-19

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) menyatakan bahwa vaksin yang beredar telah melalui berbagai tahapan penelitian yang rumit sehingga vaksin tersebut aman dan efektif ketika digunakan pada populasi.[2] Namun, dilaporkan berbagai efek samping terkait gangguan fungsi pembekuan darah setelah dilakukan vaksinasi yang disebut sebagai Vaccine Induced Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) maupun trombositopenia imun.[3,4]

Hal ini memiliki manifestasi klinis berupa trombositopenia imun dengan perdarahan dan dapat disertai trombosis maupun tanpa trombosis. Hal ini terutama dijumpai pasca pemberian vaksin berbasis mRNA seperti mRNA-1273 (Moderna), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) dan Johnson & Johnson.[3,4]

Gangguan Fungsi Pembekuan Darah Akibat Vaksin mRNA

Lee  et al., melaporkan bahwa didapatkan kejadian trombositopenia pasca dilakukan vaksinasi berbasis mRNA dengan Pfizer dan Moderna dalam waktu 2 minggu setelah vaksinasi. Lee et al., melaporkan 19 pasien (dari 20 pasien) dengan median usia 41 tahun (22-73) dengan komposisi 11 perempuan dan 8 laki-laki mengalami kejadian trombositopenia dengan 17 orang tanpa riwayat trombositopenia sebelumnya dan 14 diantaranya melaporkan gejala perdarahan berupa petekiae, memar, maupun perdarahan mukosa (gusi, per vaginam, epistaxis) dengan median waktu 5 hari (1-23 hari dengan nilai median trombosit 2x10⁹/L (1-36x10⁹/L).[4]

Pada telaah lebih lanjut, didapatkan bahwa sebagian pasien yang mengalami trombositopenia memiliki faktor komorbid seperti Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) fase remisi pada 1 pasien, trombositopenia bawaan pada 1 pasien, dan didapatkan penyakit autoimun seperti hipotiroid, penyakit Crohn’s, maupun positif terhadap berbagai panel antibodi seperti antibodi anti-tiroglobulin dan antibodi antiplatelet.[4]

Laporan mengenai trombositopenia imun pasca vaksinasi COVID-19 Moderna dilaporkan oleh Helms et al. Pada laporan kasus tersebut, dilaporkan seorang pria berusia 73 tahun yang mengalami gejala perdarahan dalam waktu 24 jam pasca menerima vaksinasi yang refrakter terhadap pengobatan standard ITP, sehingga diduga ITP yang terjadi refrakter atau memiliki patofisiologi yang berbeda dari ITP.[5]

Gangguan Fungsi Pembekuan Darah Akibat Vaksin COVID-19 tipe Adenovirus

Laporan mengenai kejadian thrombotic thrombocytopenia pada vaksin AstraZeneca telah dilaporkan pada berbagai laporan serial kasus.[3,6,7] Pada serial kasus tersebut dilaporkan bahwa semua pasien (median usia 36 tahun) telah dinyatakan dalam keadaan layak dilakukan vaksinasi dan tidak ada riwayat pengobatan yang meningkatkan risiko terjadinya trombositopenia.

Pada serial kasus tersebut didapatkan manifestasi klinis berupa trombosis pada berbagai tempat seperti sinus, otak, vena splanchnic, maupun paru-paru disertai trombositopenia dengan median 20.000/mm³. Pada semua laporan kasus tersebut memiliki kesamaan dalam karakteristik laboratorium, yaitu trombositopenia, disertai dengan adanya antibodi anti-PF4, peningkatan d-dimer, penurunan kadar fibrinogen, dan satu atau lebih kelainan International Normalized Ratio (INR), maupun partial thromboplastin time.[3,6,7]

Sebuah studi kohort berbasis populasi yang dilakukan di Denmark dan Norwegia mengobservasi kasus-kasus arteri, tromboemboli vena, trombositopenia dan perdarahan setelah vaksinasi AstraZeneca. Sebanyak 282.572 sampel diobservasi efek samping gangguan pembekuan selama 28 hari. Hasil yang didapatkan dari studi ini adalah ditemukan adanya peningkatan kejadian tromboemboli vena pasca vaksin AstraZeneca 2 kali lipat dibandingkan dengan standar nasional rasio kejadian tromboemboli vena. Namun, tidak ada peningkatan di arterial events, perdarahan, trombositopenia maupun kematian akibat COVID-19 vaksin AstraZeneca dibandingkan standar nasional.[8]

Patofisiologi Gangguan Fungsi Pembekuan Darah Terkait Vaksinasi COVID-19

Studi terdahulu melaporkan bahwa Immune Thrombotic Purpura (ITP) merupakan salah satu komplikasi yang jarang didapatkan pasca vaksinasi berbagai penyakit seperti pneumonia, Haemophilus influenza tipe B, HPV, HBV, difteri, tetanus, pertusis, polio, varicella zoster, influenza, maupun measles, mumps, rubella (MMR).[5,9,10]

Mengingat ITP komplikasi yang cukup jarang didapatkan, maka data mengenai insidens maupun prevalensi terjadinya ITP pasca vaksinasi pun terbatas. Cecinati et al., melaporkan bahwa ITP didapatkan 1-3 tiap 100.000 dosis MMR yang diberikan.[9] Mantadakis et al., melaporkan dalam tinjauan sistematikanya bahwa kecenderungan terjadinya ITP pasca MMR diperkirakan 2,6/100.000 dosis MMR yang diberikan.[11]

Patofisiologi terjadinya ITP terkait vaksinasi COVID-19 hingga saat ini masih belum diketahui dengan pasti dan kemungkinan ITP dapat dimasukkan sebagai efek samping dari vaksinasi COVID-19 masih belum dapat disingkirkan, mengingat penelitian yang ada masih terbatas dan ilmu mengenai vaksinasi COVID-19 akan terus berkembang seiring dengan waktu. Dugaan bahwa trombositopenia dapat dicetuskan oleh reaksi tubuh terhadap komponen RNA vaksin maupun antibodi terhadap polietilenglikol atau komponen lain dari nanopartikel pada lapisan lipid pembawa RNA vaksin.[4]

Namun, jika ditinjau secara retrospektif, studi terdahulu dari vaksinasi influenza melaporkan terjadinya trombositopenia dikaitkan dengan autoinflammatory syndrome induced by adjuvants atau sindrom ASIA. Selain itu, dugaan adanya mekanisme molecular mimicry antara komponen peptida vaksin dengan antigen platelet yang menyebabkan sel limfosit T maupun B bersifat autoreaktif terhadap struktur  platelet juga tidak dapat disingkirkan. Hal ini dibuktikan dengan adanya PAIgG, suatu antibodi yang diduga dihasilkan dari proses molecular mimicry. Peningkatan PAIgG dijumpai pada pasien yang mengalami ITP pasca vaksinasi influenza dari laporan kasus yang dilaporkan Nagasaki et al.[9]

Berbeda dengan vaksin Pfizer atau Moderna, VITT yang terjadi pada vaksin AstraZeneca erat kaitannya dengan peningkatan antibodi anti-PF4, suatu mediator kimia yang sering didapatkan pada kasus Heparin induced thrombocytopenia (HIT).[11] Uniknya, semua kasus yang mengalami VITT tidak ada riwayat pemberian heparin sebelumnya, sehingga faktor penyebab pembentukan kompleks tersebut masih belum dapat dipastikan dan masih dalam studi mendalam, apakah DNA bebas yang merupakan komponen vaksin, atau interaksi virus pembawa dengan kekebalan tubuh, dalam hal ini adenovirus.[3]

Faktor Risiko dan Penanganan Vaccine Induce Thrombotic Thrombocytopenia

Mengingat hingga saat ini, baik insidens ITP maupun VITT masih cukup jarang, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui populasi yang berisiko terjadinya komplikasi tersebut. Berdasarkan studi terdahulu, baik ITP maupun VITT tidak memandang usia, dengan median usia 41 tahun untuk kejadian ITP dan 36 tahun untuk kasus VITT.[3,4]

Pada kasus ITP pasca pemberian vaksinasi, maka observasi dilakukan di Fasilitas Kesehatan untuk melihat perdarahan. Pengobatan ITP dapat dilakukan sesuai dengan rekomendasi tatalaksana ITP terkini, yaitu dengan menggunakan kortikosteroid dosis tinggi (methylprednisolone 1 mg/kgBB/hari), Thrombopoietin receptor Agonist (TPO-RA) seperti romiplostim maupun eltrombopag, dan tidak menutup kemungkinan rituximab jika refrakter terhadap terapi sebelumnya.[13]

Berdasarkan laporan kasus, penanganan VITT bervariasi dari konservatif hingga pembedahan tergantung dari letak dan derajat keparahan dari trombosis yang dialami. Pengobatan konservatif dapat dilakukan dengan pemberian kortikosteroid dosis tinggi (1 mg/kgBB/hari), imunoglobulin intravena (methylprednisolone1 gram/kgBB/hari), antikoagulan berupa low molecular weight heparin seperti enoxaparin maupun dalteparin. Pengobatan bedah endovaskular maupun dekompresi hemikraniektomi dapat dilakukan jika didapatkan indikasi yaitu trombus di otak.[6]

Dampak VITT terhadap Program Vaksinasi Selanjutnya

Hingga saat ini, belum didapatkan asosiasi sebab-akibat antara kejadian VITT maupun ITP dengan vaksinasi, mengingat masih terbatasnya data dan efek samping tersebut cukup jarang didapatkan. Berbagai organisasi kesehatan dunia telah menyatakan bahwa manfaat vaksinasi tersebut masih jauh lebih besar dibandingkan potensi komplikasinya, termasuk pada kelompok pasien dengan riwayat trombosis atau yang sedang mengonsumsi antikoagulan/antiplatelet.[14-16]

Kesimpulan

Program vaksinasi COVID-19 merupakan salah satu strategi untuk menekan angka penularan dan mengendalikan pandemi COVID-19. Walaupun demikian, hingga saat ini ada beberapa laporan efek samping pasca vaksin yang jarang namun serius seperti thrombosis. Beberapa efek samping thrombosis dilaporkan pada vaksin  berbasis mRNA seperti mRNA-1273 (Moderna), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), dan ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca).

Pada pemberian vaksin Pfizer dan Moderna, efek samping berupa ITP, sedangkan pada vaksin AstraZeneca (vaksin tipe adenovirus) efek samping berupa VITT. Manifestasi klinis umumnya perdarahan dengan ataupun tanpa disertai trombosis. Hingga saat ini patofisiologi yang menyebabkan ITP maupun VITT pasca vaksinasi belum diketahui dengan pasti, namun diduga terkait dengan ajuvan maupun komponen DNA bebas yang digunakan untuk membawa komponen imunogenik dari vaksin, tapi masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.

Selain itu, belum diketahui populasi yang lebih berisiko untuk terjadi ITP maupun VITT. Penanganan ITP dan VITT fokus pada pemberian kortikosteroid dan anti-koagulan sesuai dengan derajat trombosis, dengan tidak menutup kemungkinan tindakan bedah. Walaupun demikian, vaksinasi tetap dilanjutkan mengingat manfaat vaksinasi masih lebih banyak dibandingkan dengan risikonya.

Beberapa klinisi mempertanyakan apakah pemberian antiplatelet diperlukan untuk profilaksis tromboemboli pada penerima vaksin COVID-19 AstraZeneca. Namun, hal ini tidak dianjurkan kecuali bila pasien memang merupakan pengguna antiplatelet karena kondisi medis lain.

Klik di sini untuk menonton video ALOMEDIKA.