Terapi yang direkomendasikan umumnya berupa kombinasi ivermectin oral dosis standar dan skabisida topikal, tetapi data uji klinis acak pada skabies berat masih terbatas. Studi ini mengevaluasi apakah ivermectin dosis 400 μg/kg lebih efektif daripada dosis standar 200 μg/kg bila keduanya diberikan bersama permethrin 5%.

Metode: Uji klinis acak tersamar ini melibatkan pasien dewasa dengan profuse scabies atau crusted scabies yang telah dikonfirmasi menggunakan pemeriksaan parasitologis atau dermoskopi. Pasien diacak 1:1 untuk menerima ivermectin oral 400 μg/kg atau 200 μg/kg pada hari ke-0, 7, dan 14.

Kedua kelompok juga mendapat permethrin 5% dari kepala hingga kaki pada hari ke-0 dan 7, serta emollient setiap hari. Luaran primer adalah kesembuhan pada hari ke-28 berdasarkan tidak ditemukannya tungau atau produk tungau pada hari ke-18 dan 21 serta tidak adanya lesi skabies aktif pada hari ke-28.

Hasil: Sebanyak 132 pasien masuk dalam analisis utama. Kesembuhan terjadi pada 75% pasien kelompok ivermectin 400 μg/kg dan 82% pasien kelompok ivermectin 200 μg/kg (odds ratio 0,64; 95% CI 0,25-1,67). Analisis sensitivitas juga menunjukkan hasil yang serupa. Tidak ditemukan masalah keamanan baru pada kelompok dosis tinggi.

Kesimpulan: Pada orang dewasa, dosis ivermectin 400 μg/kg yang dikombinasikan dengan krim permetrin 5% tidak lebih unggul dibandingkan dosis standar ivermectin 200 μg/kg yang dikombinasikan dengan krim permetrin 5% dalam menyembuhkan skabies berat.

Ulasan Alomedika

Skabies berat berbeda dengan skabies klasik karena jumlah tungau pada kulit jauh lebih banyak. Pada crusted scabies, lesi hiperkeratotik dapat mengandung puluhan hingga ribuan tungau dan pasien dapat menjadi sumber penularan yang besar. Kondisi ini juga lebih sering ditemukan pada kelompok rentan, seperti usia lanjut, pasien dengan gangguan neurologis, dan pasien dengan imunosupresi.

Tata laksana skabies berat umumnya membutuhkan terapi oral dan topikal yang diberikan berulang. Ivermectin oral 200 μg/kg merupakan salah satu terapi yang digunakan bersama permethrin 5%. Dengan tingginya jumlah tungau pada skabies berat, muncul pertanyaan apakah peningkatan dosis ivermectin menjadi 400 μg/kg dapat meningkatkan kemungkinan eradikasi parasit.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian GALE CRUSTED merupakan uji klinis acak tersamar yang dilakukan di 33 departemen dermatologi di Prancis. Pasien dewasa dengan profuse scabies atau crusted scabies diacak ke kelompok ivermectin 400 μg/kg atau 200 μg/kg dengan rasio 1:1. Ivermectin diberikan pada hari ke-0, 7, dan 14, sedangkan semua pasien mendapat permethrin 5% pada hari ke-0 dan 7 serta emollient setiap hari.

Proses randomisasi menggunakan blok dan dilakukan tanpa stratifikasi. Pasien dan investigator tidak mengetahui kelompok terapi karena jumlah tablet dan kemasannya dibuat serupa. Diagnosis skabies berat juga tidak hanya berdasarkan gambaran klinis, tetapi dikonfirmasi dengan pemeriksaan kerokan kulit atau dermoskopi. Luaran kesembuhan dinilai dengan kombinasi pemeriksaan parasit dan pemeriksaan klinis, sehingga penilaian hasil cukup objektif.

Secara umum, karakteristik dasar kedua kelompok cukup sebanding, tetapi terdapat beberapa perbedaan yang perlu diperhatikan. Median usia adalah 65,5 tahun pada kelompok dosis tinggi dan 68 tahun pada kelompok dosis standar. Proporsi pasien berusia lebih dari 80 tahun adalah 29% vs 39%, sedangkan proporsi laki-laki adalah 47% vs 57%.

Perbedaan yang lebih nyata terlihat pada tipe penyakit. Komponen crusted scabies terdapat pada sekitar 48% pasien kelompok dosis tinggi dan sekitar 33% kelompok dosis standar. Karena randomisasi tidak distratifikasi berdasarkan tipe atau derajat penyakit, perbedaan tingkat keparahan ini tetap perlu dipertimbangkan saat mengartikan hasil penelitian.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian menunjukkan bahwa ivermectin dosis tinggi tidak memberikan angka kesembuhan yang lebih baik daripada dosis standar. Pada hari ke-28, 75% pasien kelompok 400 μg/kg dinyatakan sembuh dibandingkan 82% pasien kelompok 200 μg/kg. Odds ratio kesembuhan adalah 0,64 dengan 95% CI 0,25-1,67, sehingga tidak terdapat bukti superioritas ivermectin dosis tinggi.

Hasil analisis sensitivitas juga konsisten, dengan angka kesembuhan 82% pada kelompok dosis tinggi dan 83% pada kelompok dosis standar. Analisis subkelompok berdasarkan penggunaan obat imunosupresif, tipe skabies, dan lama gejala tidak menunjukkan adanya pola yang cukup kuat untuk mengubah hasil utama, tetapi jumlah pasien pada masing-masing subkelompok relatif kecil.

Dari sisi keamanan, kejadian efek samping kulit ditemukan pada jumlah pasien yang sama di kedua kelompok. Peneliti tidak menemukan masalah keamanan baru pada penggunaan ivermectin 400 μg/kg, termasuk pada populasi yang banyak terdiri dari pasien lanjut usia.

Temuan bahwa peningkatan dosis tidak meningkatkan kesembuhan juga dapat dijelaskan oleh biologi Sarcoptes scabiei. Berbeda dengan ektoparasit yang mengisap darah, tungau skabies memperoleh nutrisi dari cairan interseluler. Oleh sebab itu, peningkatan kadar ivermectin dalam plasma belum tentu meningkatkan paparan tungau terhadap obat secara proporsional.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini memiliki kekuatan metodologis yang baik karena menggunakan desain uji klinis acak dan tersamar. Desain ini penting karena bukti terapi skabies berat sebelumnya banyak berasal dari serial kasus, studi retrospektif, atau rekomendasi ahli. Pembanding yang digunakan juga relevan secara klinis karena penelitian membandingkan dua dosis ivermectin dalam regimen kombinasi yang sama, bukan sekadar membandingkan obat dengan plasebo.

Luaran penelitian juga cukup kuat karena diagnosis dan kesembuhan dikonfirmasi menggunakan pemeriksaan parasitologis atau dermoskopi selain pemeriksaan klinis. Hal ini mengurangi risiko penilaian keberhasilan hanya berdasarkan perbaikan gatal atau lesi yang lebih subjektif.

Populasi penelitian cukup menggambarkan pasien skabies berat yang sering mempunyai kondisi klinis kompleks. Median usia pasien sekitar 67 tahun, hampir 60% menjalani rawat inap, dan lebih dari 40% mempunyai gangguan neurologis atau kognitif. Hal ini menambah nilai klinis penelitian, terutama untuk praktik pada pasien usia lanjut.

Limitasi Penelitian

Meski telah dilakukan randomisasi, karakteristik awal kedua kelompok tidak seluruhnya seimbang. Kelompok ivermectin dosis tinggi memiliki proporsi pasien dengan komponen crusted scabies yang lebih besar, sedangkan kelompok dosis standar lebih banyak terdiri dari profuse scabies saja. Crusted scabies memiliki jumlah tungau dan hiperkeratosis yang lebih berat, sehingga perbedaan ini dapat memengaruhi kemungkinan kesembuhan.

Status host juga belum dijabarkan secara lengkap. Pasien dengan maupun tanpa imunosupresi dapat mengikuti penelitian, tetapi peneliti sendiri menyatakan bahwa iatrogenic immunosuppression mungkin terestimasi lebih rendah karena obat imunosupresif yang telah dihentikan sebelum enrollment tidak seluruhnya tercatat.

Penelitian juga tidak menampilkan parameter fungsi hati, ginjal, atau hematologi baseline. Pada penelitian dengan banyak pasien lansia, informasi ini penting untuk menilai apakah kondisi klinis kedua kelompok benar-benar sebanding. Fungsi hati terutama relevan karena ivermectin dimetabolisme signifikan di hati. Sementara itu, fungsi ginjal lebih berperan untuk menggambarkan komorbiditas, frailty, dan keamanan keseluruhan daripada sebagai jalur utama eliminasi ivermectin.

Penelitian ini juga tidak mengukur kadar ivermectin di plasma atau kulit, sehingga studi ini membandingkan dosis yang diberikan tetapi belum dapat menjelaskan apakah kedua kelompok mencapai paparan obat yang berbeda, terutama pada populasi lansia. Selain dosis oral, keberhasilan terapi skabies berat juga dipengaruhi kondisi kulit dan terapi topikal. Kepatuhan terhadap permethrin juga tidak dievaluasi, padahal semua pasien mendapat kombinasi ivermectin-permethrin.

Kemungkinan penurunan sensitivitas atau resistensi tungau juga belum dievaluasi secara langsung. Penelitian dilakukan di Prancis, tempat tingkat toleransi atau resistensi terhadap permethrin diperkirakan rendah, tetapi tidak dilakukan uji kerentanan tungau atau pemeriksaan molekuler untuk membedakan kegagalan terapi karena resistensi dari kegagalan akibat faktor lain.

Faktor lingkungan dan dukungan perawatan di rumah juga belum menjadi luaran yang terukur. Peneliti menyebutkan bahwa pencegahan penularan di rumah diatur menurut pedoman lokal, tetapi kondisi tempat tinggal, kepadatan hunian, kemampuan keluarga atau caregiver melakukan terapi topikal, serta keberhasilan pengobatan kontak serumah tidak dijabarkan. Padahal pada crusted scabies, reinfestasi dari kontak yang belum diterapi atau dari pakaian dan linen dapat menyerupai kegagalan terapi.

Kondisi pemberian ivermectin juga perlu diperhatikan karena peneliti meminta obat diminum bersama makanan, tetapi jumlah atau komposisi makanan tidak dijelaskan secara rinci. Data farmakokinetik menunjukkan bahwa makanan dapat mengubah bioavailabilitas ivermectin. Selain itu, riwayat pengobatan sebelum enrollment juga tidak seluruhnya tersedia dan beberapa faktor kebiasaan atau kondisi nutrisi pasien tidak dijabarkan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa peningkatan dosis ivermectin oral dari 200 μg/kg menjadi 400 μg/kg tidak meningkatkan angka kesembuhan skabies berat. Dengan demikian, studi ini belum mendukung peningkatan dosis ivermectin secara rutin.

Namun, penerapan hasil penelitian perlu mempertimbangkan derajat crusting, luas lesi, kemungkinan infeksi bakteri sekunder, status imunosupresi, komorbiditas, dan kemampuan pasien atau caregiver dalam menggunakan terapi topikal dengan benar. Lebih lanjut, pada pasien lansia atau dengan banyak komorbiditas, fungsi hati dan ginjal perlu dievaluasi untuk memantau kondisi baseline dan keamanan selama terapi.

Dalam praktik di Indonesia, tata laksana skabies berat juga perlu melihat pasien sebagai bagian dari satu rumah atau komunitas. Pada pasien lansia, gangguan kognitif, atau crusted scabies yang luas, keberhasilan pemakaian permethrin topikal sering bergantung pada keluarga, caregiver, atau petugas kesehatan. Karena itu, edukasi dan terapi kontak serumah secara bersamaan, pengelolaan pakaian dan linen, serta penilaian kemampuan caregiver merupakan bagian penting untuk mencegah reinfestasi.

Dari sisi akses terapi, penggunaan ivermectin perlu ditinjau untuk pasien pengguna Jaminan Kesehatan Nasional. Formularium Nasional mencantumkan permethrin krim 5% pada subkelas antiskabies dan antipedikulosis untuk fasilitas pelayanan kesehatan. Sementara itu, ivermectin tablet 3 mg ditempatkan pada subkelas antifilaria dan diberi simbol [P], yang berarti pengadaannya disediakan melalui Program Kementerian Kesehatan atau program pemerintah terkait, sehingga mungkin tidak ditanggung untuk indikasi skabies.