Latar Belakang: Doxycycline sering diresepkan selama kehamilan, namun bukti mengenai keamanan pada janin masih tidak konsisten dan sering mengecualikan kelahiran mati.  Penelitian ini menilai apakah pemberian doxycycline selama trimester pertama atau ketiga berkaitan dengan malformasi kongenital mayor atau dampak buruk pada kehamilan post-term pada kohort berbasis populasi yang juga mencakup lahir mati (stillbirth) atau terminasi kehamilan.

Metode: Dengan menggunakan data dari Clalit Health Services Southern District, peneliti mengidentifikasi 265.686 kehamilan pada wanita berusia 15–45 tahun (dari tahun 1998 hingga 2017). Catatan farmasi mengklasifikasikan pemberian doxycycline pada trimester pertama (≤13 minggu) atau trimester ketiga (≥27 minggu).

Model crude dan adjusted negative-binomial memperkirakan risiko relatif (RR) untuk malformasi kongenital mayor total dan spesifik organ yang didiagnosis hingga usia 1 tahun, kematian perinatal, kelahiran prematur, berat badan lahir rendah atau sangat rendah, serta skor Apgar rendah. Analisis sensitivitas mengeksplorasi hubungan dosis-respons dan kohort yang sesuai dengan skor probabilitas.

Hasil: Di antara 2.696 pajanan trimester pertama, malformasi mayor terjadi pada 7,7% dibandingkan 7,0% dari 262.990 kehamilan tanpa pajanan (SMD = 0,03; p = 0,17). Tidak ditemukan asosiasi antara pajanan dan malformasi mayor baik pada analisis crude (Crude RR= 1,10; 95% CI 0,96–1,27) maupun analisis adjusted (adjusted RR= 1,07; 95% CI 0,93–1,23), termasuk dalam subkelompok berdasarkan organ.

Pajanan pada trimester ketiga (n = 112) terkait dengan peningkatan risiko berat badan lahir sangat rendah, sementara luaran kehamilan akhir lainnya serupa dengan kehamilan tanpa pajanan.

Kesimpulan: Penggunaan doxycycline pada trimester pertama tidak berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital mayor, dan sebagian besar luaran kehamilan pada periode akhir tidak terpengaruh. Temuan ini mendukung keamanan relatif doxycycline ketika digunakan sesuai indikasi klinis selama kehamilan.

Ulasan Alomedika

Keamanan penggunaan doxycycline selama kehamilan masih belum jelas. Beberapa studi menunjukkan bahwa doxycycline berkaitan dengan risiko kehamilan dan malformasi signifikan, tetapi ada pula studi yang mengindikasikan bahwa doxycycline aman digunakan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji hubungan antara paparan doxycycline trimester pertama dan trimester ketiga kehamilan dengan munculnya malformasi kongenital mayor serta efek buruk pada kehamilan post-term.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan studi kohort retrospektif berbasis populasi yang mencakup kehamilan pada perempuan usia 15–45 tahun yang terdaftar di Clalit Health Services distrik selatan dan menjalani persalinan atau terminasi kehamilan elektif karena dugaan malformasi janin di Soroka University Medical Center pada periode 1998–2017.

Partisipan dan Pajanan:

Peneliti mengecualikan kehamilan dengan pajanan obat berisiko tinggi (antimetabolit, isotretinoin, obat antiepilepsi, atau tetrasiklin lain), kehamilan ganda, serta kehadiran kelainan genetik atau kromosom yang telah dikonfirmasi.

Data diperoleh dari empat basis data besar yang saling terhubung menggunakan nomor identitas nasional, mencakup data persalinan, diagnosis malformasi kongenital sejak lahir hingga usia satu tahun, temuan malformasi pada terminasi kehamilan, serta riwayat dispensi obat yang mencatat nama obat, kode Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), dan jumlah defined daily doses (DDD).

Pajanan didefinisikan berdasarkan dispensi doxycycline pada trimester pertama (hari pertama haid terakhir hingga 13 minggu) dan trimester ketiga (≥27 minggu), serta dikategorikan menurut total DDD (tidak terpapar, jangka pendek 1–7 DDD, menengah 8–28 DDD, dan panjang >28 DDD).

Pengukuran Luaran:

Luaran primer adalah malformasi kongenital mayor, yang didefinisikan mengikuti Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program dan diklasifikasikan menggunakan kode ICD-9 lintas sistem organ (misalnya kardiovaskular, muskuloskeletal, gastrointestinal, dan genitourinaria).

Luaran sekunder meliputi kejadian luaran merugikan akhir kehamilan, termasuk berat lahir rendah, berat lahir sangat rendah, skor Apgar rendah, kematian perinatal, dan persalinan prematur.

Ulasan Hasil Penelitian

Antara tahun 1998 dan 2017, terdapat total 266.973 kehamilan. Dari jumlah tersebut, 265.686 kehamilan memenuhi kriteria inklusi. Sebanyak 2.696 (1,01%), 134 (0,05%) dan 112 (0,04%) terpapar doxycycline selama trimester pertama, kedua dan ketiga.

Penelitian ini menemukan bahwa pajanan doxycycline pada trimester pertama tidak berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital mayor. Dari 2.696 kehamilan yang terpapar pada trimester pertama, angka malformasi mayor (7,7%) hampir sama dengan kelompok tanpa pajanan (7,0%), dan baik analisis crude maupun adjusted menunjukkan tidak adanya asosiasi signifikan.

Meskipun malformasi kardiovaskular tampak sedikit lebih sering pada kelompok terpapar dalam analisis awal, hubungan tersebut tidak tetap signifikan setelah penyesuaian faktor perancu. Analisis sensitivitas, termasuk evaluasi berdasarkan kategori dosis (DDD) serta propensity score matching, konsisten menunjukkan tidak adanya peningkatan risiko malformasi mayor akibat pajanan doxycycline pada awal kehamilan.

Untuk luaran kehamilan akhir, pajanan doxycycline pada trimester kedua maupun ketiga umumnya tidak menunjukkan perbedaan bermakna dibandingkan kehamilan tanpa pajanan. Kejadian berat lahir rendah, skor Apgar rendah, kematian perinatal, maupun persalinan prematur serupa antara kelompok terpapar dan tidak terpapar. Satu-satunya temuan yang menonjol adalah peningkatan risiko berat lahir sangat rendah pada kelompok yang terpapar pada trimester ketiga, meskipun jumlah kasus relatif kecil.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan utama penelitian ini terletak pada ukuran sampel yang sangat besar dan cakupan populasi yang luas, sehingga meningkatkan validitas eksternal dan kemampuan mendeteksi perbedaan risiko yang kecil sekalipun. Integrasi empat basis data klinis dan farmasi memungkinkan peneliti melakukan penelusuran pajanan dan luaran, termasuk malformasi mayor yang didiagnosis hingga 1 tahun pascapersalinan maupun malformasi yang teridentifikasi pada terminasi kehamilan.

Penelitian ini juga membagi sampel ke dalam kelompok dosis tertentu, yang memungkinkan evaluasi potensi efek terkait dosis. Selain itu, analisis meliputi regresi multivariat, pengelompokan dosis berdasarkan DDD, serta propensity score matching meningkatkan pengendalian faktor perancu dan menghasilkan estimasi risiko yang lebih baik.

Limitasi Penelitian

Sebagai studi kohort retrospektif berbasis data sekunder, peneliti bergantung pada akurasi dan kelengkapan pencatatan basis data. Mis-klasifikasi pajanan atau luaran tetap mungkin terjadi, misalnya karena ketidakpastian apakah obat yang dispensi benar-benar dikonsumsi, atau adanya malformasi yang tidak terdata. Selain itu, bisa ada faktor perancu yang tidak tercatat yang mungkin memengaruhi hubungan pajanan dan luaran, seperti indikasi penggunaan antibiotik dan faktor gaya hidup.

Lebih lanjut, ukuran sampel pada kelompok pajanan trimester kedua dan ketiga juga jauh lebih kecil dibandingkan kelompok pajanan trimester pertama dan kelompok tidak terpapar. Keterbatasan ini mengurangi kekuatan statistik untuk mendeteksi perbedaan luaran dan dapat menyebabkan ketidakpastian dalam menginterpretasikan temuan, termasuk observasi peningkatan risiko berat lahir sangat rendah pada trimester ketiga.

Keterbatasan lainnya adalah potensi residual confounding meskipun analisis multivariat dan propensity score matching telah diterapkan. Faktor seperti kondisi komorbid maternal, tingkat keparahan infeksi, serta faktor sosial-ekonomi mungkin tidak sepenuhnya terkontrol dalam model studi.

Studi ini juga tidak mengevaluasi efek jangka panjang terhadap perkembangan anak setelah periode neonatal. Dengan demikian, meskipun hasil penelitian mendukung keamanan relatif doxycycline pada kehamilan, interpretasi hasil tetap harus hati-hati dan penelitian dengan desain prospektif masih diperlukan untuk memperkuat bukti.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini mengindikasikan bahwa penggunaan doxycycline pada trimester pertama tidak terkait dengan peningkatan risiko malformasi kongenital mayor. Dalam praktik klinis, temuan ini dapat membantu dokter, terutama di daerah dengan keterbatasan akses antibiotik, untuk menilai rasio manfaat dan risiko ketika menghadapi infeksi yang membutuhkan terapi antibiotik pada ibu hamil.

Doxycycline mungkin dapat dipilih untuk ibu hamil, utamanya jika tidak ada alternatif antibiotik yang lebih aman atau lebih sesuai dengan kondisi pasien Namun, penerapan tetap harus mempertimbangkan pedoman klinis, kondisi/skenario klinis ibu, serta diikuti dengan pemantauan kehamilan yang memadai.