Latar Belakang: Penggunaan kontrasepsi oral telah lama diduga meningkatkan risiko kanker hati. International Agency for Research on Cancer (IARC) pada tahun 1999 menyatakan terdapat bukti cukup terkait asosiasi ini, tetapi dasar kesimpulan tersebut berasal dari studi kasus–kontrol dengan jumlah kasus kanker hati yang sedikit.

Penelitian ini bertujuan memberikan bukti epidemiologis yang lebih kuat dengan menganalisis dua kohort prospektif besar di Inggris dan melakukan tinjauan sistematis serta meta analisis dari studi observasional sebelumnya.

Metode: Hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dan risiko kanker hati dianalisis menggunakan data dari Million Women Study (MWS) dan UK Biobank. Partisipan yang tidak memiliki kanker pada awal penelitian (kecuali kanker kulit non-melanoma) dan memberikan data penggunaan kontrasepsi oral diikutsertakan. Diagnosis kanker hati diperoleh melalui registri kanker National Health Service (NHS).

Peneliti membandingkan risiko pada perempuan yang pernah menggunakan kontrasepsi oral dengan perempuan yang tidak pernah menggunakannya. Analisis menggunakan regresi Cox proportional hazards multivariat dilakukan untuk menghitung hazard ratio (HR) beserta 95% confidence interval (CI).

Untuk tinjauan sistematis dan meta analisis, peneliti menelusuri basis data PubMed, Embase, CINAHL Plus, Web of Science, dan Scopus sejak awal pendiriannya hingga 28 Juni 2024 untuk mencari studi observasional yang relevan. Nilai log odds ratio (OR) atau log HR spesifik tiap studi kemudian digabungkan, dan peneliti menentukan relative risk (RR) antara penggunaan kontrasepsi oral dan kanker hati di seluruh studi dengan menggunakan model fixed-effects.

Hasil: Dalam MWS, 2765 dari 1.305.024 perempuan (0,21%) mengalami kanker hati (median follow-up 21,4 tahun). Sementara itu, di UK Biobank 191 dari 253.408 perempuan (0,08%) mengalami kanker hati (median follow-up 12,6 tahun). Tidak ditemukan asosiasi bermakna antara penggunaan kontrasepsi oral (pernah vs tidak pernah) dengan risiko kanker hati di MWS maupun UK Biobank.

Meta analisis dari 23 studi observasional (5422 kasus) juga tidak menemukan asosiasi signifikan (RR 1,04). Namun, dalam meta analisis berdasarkan durasi penggunaan kontrasepsi oral, terdapat sedikit peningkatan risiko kanker hati untuk setiap 5 tahun penggunaan kontrasepsi oral (RR 1,06). Peningkatan ini juga terlihat pada analisis subtipe, dengan RR sebesar 1,07 untuk karsinoma hepatoseluler dan 1,06 untuk kolangiokarsinoma intrahepatik.

Kesimpulan: Secara keseluruhan, studi observasional saat ini tidak menunjukkan asosiasi risiko kanker hati dengan penggunaan kontrasepsi oral. Durasi penggunaan yang lebih panjang mungkin sedikit meningkatkan risiko, namun kemungkinan adanya residual confounding tidak dapat disingkirkan.

Ulasan Alomedika

Penelitian ini mengangkat topik yang sangat relevan, yaitu hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan risiko kanker hati. Sejak lama, banyak laporan kasus yang menghubungkan pil kontrasepsi dengan kejadian tumor hati jinak dan memunculkan hipotesis bahwa kontrasepsi oral juga dapat meningkatkan risiko kanker hati.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain kohort prospektif dengan data dari dua kohort besar yaitu Million Women Study (MWS) dengan lebih dari 1,3 juta wanita dan UK Biobank dengan lebih dari 500 ribu peserta. Peneliti mengecualikan peserta dengan kanker yang sudah ada sebelumnya, kemudian menilai kejadian baru kanker hati selama periode tindak lanjut lebih dari 12-21 tahun.

Data mengenai penggunaan kontrasepsi oral diperoleh melalui kuesioner yang menanyakan status penggunaan dan durasi pakai. Diagnosis kanker hati diperoleh melalui registri nasional kanker yang terintegrasi dengan sistem layanan kesehatan nasional di Inggris.

Metode penelitian kohort prospektif yang digunakan dalam penelitian ini unggul dalam kejelasan temporal, memungkinkan perhitungan risiko absolut, serta memberikan kekuatan untuk menganalisis efek jangka panjang dengan kontrol perancu yang lebih baik. Kohort prospektif memungkinkan peneliti mengurangi bias ingatan karena data kontrasepsi dikumpulkan sebelum diagnosis kanker terjadi.

Selain itu, meta analisis dilakukan mengikuti standar PRISMA dan terdaftar di PROSPERO, menunjukkan transparansi dan akuntabilitas penelitian. Sumber data berasal dari berbagai basis data besar internasional, sehingga cakupan literatur yang diulas luas dan menyeluruh. Pendekatan ini tidak hanya memperkuat generalisasi hasil, tetapi juga memungkinkan perbandingan antara desain penelitian yang berbeda serta analisis berdasarkan durasi penggunaan kontrasepsi dan subtipe kanker hati.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 1.305.024 wanita di MWS dan 253.408 wanita di UK Biobank, jumlah kasus kanker hati yang teridentifikasi masing-masing adalah 2.765 (0,21%) dan 191 (0,08%). Analisis multivariat pada kedua kohort menunjukkan tidak adanya asosiasi yang bermakna antara penggunaan kontrasepsi oral (pernah vs tidak pernah) dengan risiko kanker hati.

Hasil konsisten ditemukan baik pada analisis seluruh kanker hati maupun pada subtipe histologis utama, yaitu karsinoma hepatoseluler dan kolangiokarsinoma intrahepatik. Lebih lanjut, meta analisis dari 23 studi observasional yang mencakup lebih dari 5.400 kasus kanker hati juga mendukung kesimpulan serupa.

Meski demikian, ketika dianalisis berdasarkan durasi penggunaan, ditemukan adanya sedikit peningkatan risiko kanker hati sebesar 6% per 5 tahun penggunaan kontrasepsi oral. Risiko tersebut terlihat konsisten pada dua subtipe utama, yakni karsinoma hepatoseluler (RR 1,07) dan kolangiokarsinoma intrahepatik (RR 1,06).

Walau peningkatan risiko tersebut relatif kecil, temuan ini menimbulkan hipotesis bahwa paparan hormon dalam jangka panjang mungkin memiliki dampak kumulatif terhadap sel hati. Perlu diketahui bahwa peneliti menekankan bahwa residual confounding masih mungkin menjelaskan adanya temuan peningkatan risiko tersebut.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan utama penelitian ini adalah ukuran sampel yang sangat besar dan penggunaan data kohort prospektif berkualitas tinggi dengan tindak lanjut jangka panjang. Hal ini meningkatkan kekuatan statistik, mampu mendeteksi efek risiko walaupun kecil, dan mengurangi recall bias.

Pada penelitian ini, lebih dari 1,5 juta perempuan diikutsertakan dengan data yang rinci, sehingga menjadikan penelitian ini salah satu analisis epidemiologis terbesar mengenai kontrasepsi oral dan kanker hati. Periode observasi yang panjang juga memastikan bahwa cukup banyak kasus kanker hati terakumulasi untuk dianalisis secara statistik.

Selain itu, penelitian ini menambahkan nilai penting melalui integrasi hasil meta analisis dengan literatur global. Analisis subkelompok berdasarkan usia, status diabetes, serta subtipe histologis kanker hati memberikan gambaran yang lebih detail dan memperkuat validitas kesimpulan.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan penting adalah ketiadaan data mengenai status infeksi hepatitis B (HBV) dan hepatitis C (HCV) yang merupakan faktor risiko utama kanker hati, sehingga potensi perancu tidak dapat dieliminasi sepenuhnya. Karena penelitian dilakukan di Inggris, di mana prevalensi HBV dan HCV relatif rendah, hasilnya mungkin tidak dapat langsung digeneralisasi ke negara dengan prevalensi tinggi seperti Indonesia.

Limitasi berikutnya bahwa mayoritas partisipan penelitian sudah menopause sehingga penelitian ini tidak dapat mengevaluasi risiko pada pengguna kontrasepsi oral saat ini atau baru-baru ini, meskipun secara umum kanker hati sangat jarang terjadi pada perempuan pramenopause.

Penelitian juga tidak mampu menilai efek dari formulasi kontrasepsi oral yang berbeda-beda, padahal komposisi pil kontrasepsi telah berubah dengan kadar hormon yang lebih rendah. Selain itu, data mengenai penggunaan kontrasepsi bersifat self-reported sehingga berpotensi mengandung kesalahan ingatan terutama untuk durasi penggunaan jangka panjang.

Penelitian ini juga tidak dapat menyesuaikan faktor perancu penting seperti sirosis karena data hanya tersedia dari catatan rawat inap dengan jumlah kasus terbatas. Dalam meta analisis, beberapa studi menggabungkan kanker hati dan kandung empedu sebagai satu kelompok luaran, atau tidak menganalisis subtipe kanker hati, yang berpotensi menurunkan kekuatan analisis subkelompok.

Selain itu, tidak semua studi melaporkan durasi penggunaan kontrasepsi, sehingga sebagian tidak dapat dimasukkan dalam analisis durasi. Walaupun demikian, kontribusi studi-studi ini relatif kecil sehingga dampaknya terhadap hasil keseluruhan diperkirakan minimal.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Di Indonesia, kanker hati merupakan salah satu penyebab utama kematian akibat kanker, terutama karena tingginya prevalensi HBV dan HCV. Hasil penelitian ini relevan untuk memberi keyakinan bahwa penggunaan kontrasepsi oral tidak secara signifikan meningkatkan risiko kanker hati.

Ini penting untuk mengurangi kekhawatiran masyarakat maupun tenaga kesehatan dalam program keluarga berencana, karena faktor dominan risiko kanker hati di Indonesia justru adalah infeksi hepatitis kronis, konsumsi alkohol, dan sirosis. Dengan demikian, dalam konteks Indonesia, strategi pencegahan kanker hati lebih efektif difokuskan pada pengendalian infeksi virus hepatitis dibandingkan kekhawatiran terhadap penggunaan kontrasepsi oral.