Lipoprotein(a) sebagai Faktor Risiko Penyakit Kardiovaskular

Secara umum terdapat 4 kategori kelainan lipid dalam manusia, yaitu:

1. Kenaikan kolesterol densitas rendah (low density lipoprotein / LDL)

2. Kadar kolesterol densitas tinggi (high density lipoprotein / HDL) yang rendah

3. Peningkatan kadar trigliserida (TG)
4. Peningkatan kadar lipoprotein(a)

Kadar LDL, HDL dan TG dipengaruhi oleh diet. Namun kadar lipoprotein(a) di plasma dimediasi oleh gen LPA dan tidak dipengaruhi oleh diet maupun faktor lingkungan lainnya.[1,2,4,5]

Sampai saat ini, mekanisme dan regulasi sintesa dan degradasi lipoprotein(a) belum diketahui. Patofisiologi lipoprotein(a) dalam terjadinya penyakit kardiovaskular juga belum sepenuhnya dimengerti. Salah satu teori yang diajukan adalah bahwa lipoprotein(a) bersifat aterotrombotik atau proarterogenik melalui strukturnya yang merupakan lipoprotein dengan densitas rendah.

Lipoprotein(a) mempunyai risiko arterogenik sama besarnya dengan LDL, karena keduanya teroksidasi setelah melewati dinding pembuluh darah, sehingga bersifat proinflamasi dan imunogenik. Namun sebetulnya lipoprotein(a) bersifat lebih arterogenik daripada LDL, karena lipoprotein(a) tidak hanya mempunyai komponen arterogenik LDL namun juga apo(a). [1-5]

Struktur apo(a) dapat ditemukan di dalam dinding pembuluh darah dan memediasi efek proinflamasi dan proapoptotik. Diketahui bahwa apoptosis dari makrofag merupakan komponen penting dari kerapuhan plak arterosklerosis. Struktur apo(a) juga dikatakan memiliki beberapa efek tambahan seperti meningkatkan permeabilitas sel endotel, meningkatkan ekspresi dari molekul adhesi, meningkatkan proliferasi sel otot polos, meningkatkan masuknya monosit ke dalam pembuluh darah, pembentukkan foam cell makrofag, meningkatkan pelepasan IL-8 yang bersifat proinflamasi dan adanya efek antifibrinolitik.[1-5]

Kadar Lipoprotein(a)

Lebih dari 90% kadar lipoprotein(a) yang bersikulasi dalam tubuh tidak dipengaruhi oleh faktor lingkungan dan diet, melainkan berhubungan dengan gen LPA. Maka kadar lipoprotein(a) secara linier berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskular; seiring dengan meningkatnya kadar lipoprotein(a), risiko penyakit kardiovaskular juga semakin meningkat.

Karena kadar lipoprotein(a) dipengaruhi oleh gen, maka peningkatan kadar lipoprotein(a) sudah dapat ditemukan sejak lahir dan berpotensi untuk berkontribusi terhadap risiko terjadinya penyakit kardiovaskular pada usia dini. Kadar lipoprotein(a) secara umum tidak berubah secara signifikan mulai dari beberapa bulan setelah lahir, kecuali terjadinya respons fase akut dimana kadar lipoprotein(a) dapat meningkat secara cepat.[1-3,5,6]

Sampai saat ini, belum ada standar dalam pengukuran kadar lipoprotein(a). Badan kesehatan dunia merekomendasikan pengukuran dalam satuan nmol/L melalui pengukuran secara assays. Namun selain itu lipoprotein(a) juga dapat diukur melalui massa molekulnya dalam bentuk mg/dL. Secara umum, nmol/L dapat diubah ke mg/dL dengan cara dibagi dengan 2,8.[1,4,5]

Selain itu juga belum ada konsensus atau standar mengenai batasan kadar lipoprotein(a). Menurut beberapa meta analisis, kadar lipoprotein(a) > 25 mg/dL dihubungkan dengan peningkatan risiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Namun ada penelitian yang menemukan kadar lipoprotein(a) >30 mg/dL baru mempunyai asosiasi kurvilinier dengan terjadinya penyakit kardiovaskular.[1,4-6]

Diketahui bahwa kadar lipoprotein(a) berbeda pada setiap ras. Individu keturunan Afrika mempunyai kadar lipoprotein(a) tertinggi (sekitar 60-70% mempunyai kadar lipoprotein(a) > 25mg/dL), diikuti dengan keturunan Asia Selatan, Kaukasus, Hispanik dan Asia Timur. Diperkirakan sekitar 20-30% populasi dunia memiliki peningkatan kadar lipoprotein(a) (kadar lipoprotein(a) > 25 mg/dL), yang bersifat independen terhadap usia, jenis kelamin atau kadar lipid.[1,4-6]

Terapi untuk Menurunkan Kadar Lipoprotein(a)

Walaupun terdapat bukti kuat bahwa kadar lipoprotein(a) yang meningkat berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskular, namun belum ada uji klinis yang membuktikan bahwa penurunan kadar lipoprotein(a) mempunyai kegunaan secara klinis. Hal ini karena sampai saat ini belum ada agen yang dapat secara spesifik dan efektif menurunkan kadar lipoprotein(a) tanpa mempengaruhi kadar lipoprotein lainnya. Maka hipotesa ini tidak dapat diuji sampai ditemukannya agen khusus yang dapat menurunkan lipoprotein(a).[1]

Beberapa penelitian telah menyimpulkan bahwa niasin dan estrogen dapat menurunkan lipoprotein(a) hingga 30%. Beberapa agen lain yang dikatakan dapat menurunkan kadar lipoprotein(a) adalah seperti inhibitor cholesteryl ester transport protein, mimetics tiroid, antagonis kalsium, inhibitor enzim angiotensin, inhibitor PCSK9, aspirin (81 mg/hari) dan mipomersen. Namun semua agen ini juga mempengaruhi kadar lipoprotein lainnya dan tidak bersifat spesifik terhadap lipoprotein(a).[1,4-6]

Efek statin terhadap lipoprotein(a) baru mulai diteliti, ditemukan bahwa statin dapat meningkatkan kadar lipoprotein(a). Selama ini dianggap bahwa statin tidak mempunyai efek terhadap kadar lipoprotein(a) karena reseptor LDL tidak mempunyai peran dalam clearance lipoprotein(a).

Namun beberapa penelitian menemukan bahwa statin dapat meningkatkan kadar lipoprotein(a) hingga sebanyak 10-20%. Hal ini dapat menjadi penjelasan mengapa pada beberapa individu kadar LDL tidak menurun dengan pemberian statin. Pada individu ini sebagian besar kolesterol terdapat pada partikel lipoprotein(a) dan bukan pada partikel LDL, pemberian statin justru meningkatkan kadar lipoprotein(a). Maka pada pasien yang tidak berespon terhadap terapi statin, dapat karena kadar lipoprotein(a) yang meningkat.[1,5,6]

Saat ini terdapat beberapa agen yang sedang dikembangkan untuk menurunkan kadar lipoprotein(a). Karena apo(a) disintesa oleh hepatosit, maka terapi yang mentarget hepatosit dapat efektif dalam menurunkan kadar lipoprotein(a). Salah satunya adalah antisense oligonucleotide (ASO) yang mentarget hepar, diberikan melalui injeksi subkutan. ASO ini menginhibisi alel apo(a) sehingga mencegah pembentukan lipoprotein(a) dan menurunkan kadar lipoprotein(a).[1,4]

Rekomendasi

Masih terdapat perdebatan mengenai peran dan fungsi klinis pemeriksaan kadar lipoprotein(a), maka rekomendasi dari berbagai pedoman yang ada saat ini adalah berbeda. European Artherosclerosis Society merekomendasikan skirining kadar lipoprotein(a) pada pasien yang mempunyai:

• Riwayat penyakit kardiovaskular prematur

• Hiperkolesterolemia familial

• Riwayat keluarga dengan riwayat penyakit kardiovaskular prematur atau peningkatan kadar lipoprotein(a)
• Penyakit kardiovaskular rekuren walaupun mendapatkan terapi statin

• > 3% risiko-10-tahun penyakit kardiovaskular fatal (berdasarkan pedoman Eropa)

• > 10% risiko-10-tahun penyakit jantung kongestif fatal/tidak fatal (berdasarkan pedoman Amerika Serikat)[1-5]

Selain itu, European Atherosclerosis Society juga merekomendasikan bahwa target kadar lipoprotein(a) sebesar < 50 mg/dL dan penggunaan niasin (1-3 gram/hari) untuk menurunkan kadar lipoprotein(a). Namun kedua rekomendasi ini adalah kontroversial, karena tidak ada konsensus mengenai kadar target lipoprotein(a) dan semua penelitian mengenai niasin sebagai agen penurun lipoprotein(a) berupa penelitian retrospektif.[1-5]

Canadian Cardiovascular Society menganggap kadar lipoprotein(a) > 30 mg/dL sebagai faktor risiko terjadinya penyakit kardiovaskular dan merekomendasikan pengukuran kadar lipoprotein(a) untuk membantu dalam membuat keputusan; terutama pada pasien dengan risiko menengah penyakit kardiovaskular, mempunyai riwayat keluarga dengan penyakit arteri koroner prematur dan pasien berusia muda yang tidak memenuhi kriteria untuk mendapatkan terapi.[5]

Pedoman dari Inggris dan Jerman menggunakan kadar lipoprotein(a) > 60 mg/dL untuk menginklusi pasien dengan peningkatan kadar lipoprotein(a) yang isolated atau adanya peningkatan kadar LDL yang tidak terkontrol.[5]

Pedoman National Lipid Association dari Amerika Serikat merekomendasikan pemeriksaan kadar lipoprotein(a) pada individu dengan risiko menengah atau tinggi penyakit kardiovaskular. Namun pedoman ini tidak memberikan rekomendasi mengenai kadar target lipoprotein(a) atau terapi yang sebaiknya diberikan.[3,6]

Sebagian besar pasien tidak mengetahui risiko penyakit kardiovaskular yang berhubungan dengan kadar lipoprotein(a). Maka sebagai pemeriksaan skrining dan diagnostik, sebaiknya lakukan pemeriksaan kadar lipoprotein(a) pada pasien yang pertama kali melakukan pemeriksaan profil lipid. Karena >90% kadar lipoprotein(a) dipengaruhi oleh gen, maka jika kadar lipoprotein(a) normal, pemeriksaan lipoprotein(a) tidak perlu diulang.[5] Namun jika pasien menerima pengobatan untuk menurunkan kadar lipoprotein(a), sebaiknya pemeriksaan diulang untuk menilai respons terapeutik.[4]

Kesimpulan

Studi menunjukkan bahwa lipoprotein(a) merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular. Peningkatan kadar lipoprotein(a) dinyatakan bersifat prediktif untuk penyakit kardiovaskular. Penyakit kardiovaskular tersebut mencakup penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, aneurisma aorta dan stroke iskemik.