Jumlah penderita DM terus mencatat rekor, di mana pada tahun 2021 sekitar 10,5% dari populasi dunia berusia 20−79 tahun terdiagnosis DMT2. Prevalensi ini meningkat pesat dari sebelumnya, yang hanya 4,6% populasi dunia pada tahun 2000. Jika tren peningkatan ini terus berlanjut, maka penderita DM diperkirakan akan mencapai 12,2 % populasi dunia pada tahun 2045.[2]

Di Indonesia sendiri, penderita DMT2 mencapai 19.500.000 orang pada tahun 2021. Jumlah ini masuk dalam 5 besar negara di dunia yang memiliki penderita DM ,dan yang tertinggi di Asia Tenggara.[2]

Seiring dengan peningkatan prevalensi DM, penggunaan insulin juga diprediksi akan terus meningkat. Pada tahun 2018, dilaporkan penggunaan 516,1 juta vial/tahun (1000 IU), dan diperkirakan akan menjadi 633.7 juta vial/tahun pada tahun 2030.[3]

Cara Kerja Insulin Basal

Insulin adalah hormon yang diproduksi sel beta pankreas untuk mengendalikan kadar gula darah. Insulin basal merupakan insulin yang disekresi saat puasa dan memiliki durasi kerja yang panjang, sedangkan insulin prandial hanya disekresikan saat makan.[4]

Pada penderita DM, pemberian insulin eksogen akan langsung diabsorbsi dan masuk ke dalam sirkulasi darah. Pada dasarnya, semua sediaan insulin eksogen memiliki mekanisme kerja yang sama pada target jaringan. Perbedaannya adalah onset dan durasi kerja obat, yang disebabkan oleh perbedaan sifat obat saat berada pada jaringan subkutan. Hal ini akan mempengaruhi kecepatan penyerapan jenis insulin tersebut.[5,6]

Insulin basal selama ini menjadi andalan untuk perawatan DMT2, terutama dalam menjaga kadar gula puasa. Selain itu, insulin basal dapat menjaga kadar insulin agar tetap konsisten di antara waktu makan.[6,7]

Perkembangan Insulin Basal

Penelitian terapi insulin basal terus dikembangkan, dengan fokus pada durasi kerja yang panjang, aksi profil yang panjang, variabilitas dari hari ke hari yang minimal, frekuensi injeksi yang rendah, serta waktu injeksi yang fleksibel. Perkembangan terapi insulin basal juga bertujuan untuk menurunkan risiko hipoglikemia dan meningkatkan kemampuan penurunan glukosa.[6,7]

Sediaan insulin basal diawali dengan bentuk human basal insulin, seperti neutral protamine hagedorn (NPH). Selanjutnya, berkembang menjadi analog insulin basal generasi pertama dan generasi kedua.[5]

Human Basal Insulin

Insulin NPH pertama kali dikenalkan pada tahun 1940. Insulin jenis ini bekerja dengan durasi intermediate. Penambahan protamine menghasilkan kompleks protamine-insulin yang berdifusi secara lambat pada subkutan.[5]

Analog Insulin Basal Generasi Pertama

Analog insulin basal generasi pertama terdiri dari insulin Glargine U-100 (Gla-100) yang pertama kali digunakan pada tahun 2000, dan diikuti Detemir (IDet) pada tahun 2005.[5]

Glargine U-100 (Gla-100):

Pada Gla-100, perubahan sekuens asam amino dimana A21-Asparagine dari insulin manusia diganti dengan glycine, dan 2 sisa arginine ditambahkan pada B30 (sebuah grup domain asam amino). Modifikasi rekombinan deoxyribonucleic acid (DNA) ini dapat meningkatkan titik isoelektris, yang kemudian mengubah sekuens asam amino sehingga analog insulin dapat larut asam (sebelum suntikan).

Namun, setelah terekspos pH jaringan subkutan yang lebih tinggi, maka micro precipitate akan terbentuk di daerah suntikan dan melepas monomer dari Gla-100 secara perlahan.[5]

Detemir (IDet):

Pada IDet, terjadi perubahan sekuens asam amino dengan penambahan sebuah gugus asam lemak 14-carbon myristoyl ke dalam asam amino B29-lysine. Hal ini menghasilkan insulin yang mudah larut, kemudian akan berasosiasi menjadi dihexamer pada jaringan subkutan. Bentuk ini dapat berikatan secara reversibel pada albumin melalui asam lemak, sehingga memungkinkan pelepasan insulin monomer secara perlahan.[5]

Analog Insulin Basal Generasi Kedua

Analog insulin basal generasi kedua terdiri dari insulin Glargine U-300 (Gla-300) dan Degludec U-100/U-200 (IDeq), yang pertama kali diperkenalkan pada tahun 2015. Peralihan terapi ke analog insulin basal generasi kedua dapat berdasarkan berbagai pertimbangan, di antaranya untuk mencegah efek samping atau episode hipoglikemia, meningkatkan jarak antar dosis, dan mempermudah cara pemberian.[8]

Alasan lain yang menyebabkan terapi pasien beralih generasi kedua adalah kebutuhan dosis insulin yang tinggi, perubahan tanggungan asuransi, ketidaktersediaan insulin jenis lain dalam formularium, serta fleksibilitas penggunaannya terutama bagi mereka yang bekerja shift.[8]

Glargine U-300 (Gla-300):

Pada dasarnya, Gla-300 juga merupakan insulin glargine, sama dengan Gla-100. Hanya saja, konsentrasi insulin glargine pada Gla-300 sebanyak 300 U per 1 ml pelarut, sedangkan setiap 1 ml Gla-100 mengandung 100 U insulin gragline. Hal ini menyebabkan waktu pelepasan yang lebih lambat dan bertahap akibat luas permukaan pada daerah penyuntikan berkurang.[5]

Degludec U-100/U-200 (IDeq):

Sama halnya dengan IDet, insulin IDeq juga sebuah asam lemak dan memiliki bentuk dihexamer pada jaringan subkutan. Namun, IDeq mengalami pelepasan fenol yang mengubahnya menjadi hexamers, serta pelepasan zinc yang membuatnya menjadi dimer lalu monomer sebelum terlepas ke jaringan. Rentetan proses yang bertambah menambah durasi pelepasan IDeq ke sirkulasi.

Berbeda pada insulin glargine, pada IDeq perubahan konsentrasi tidak mempengaruhi waktu pelepasan insulin ke jaringan.[5]

Efikasi dan Keamanan Glargine U-300

Penelitian oleh Galstyan et al., tahun 2020, mengevaluasi penggunaan Gla-300 pada 4.527 penderita DMT2 berusia >18 tahun, yang telah menerima obat antidiabetes oral daan belum pernah menerima terapi insulin. Penelitian ini menemukan bahwa terapi Gla-300 dapat menurunkan kadar HbA1c, yaitu berubah dari baseline sebesar -1,51% pada bulan ke-6 dan sebesar -1,89% pada bulan ke-12.[9]

Efikasi Gla-300 juga ditunjukkan pada penurunan gula darah puasa (GDP), yaitu penurunan rata-rata -63,2 mg/dL pada bulan ke-6 dan rata-rata -69,6 mg/dL pada bulan ke-12. Baseline GDP sebelumnya sekitar 199,5 mg/dL. Sedangkan insidensi hipoglikemia yang dilaporkan terbilang kecil, yaitu <2%. Penelitian ini juga mengungkapkan bahwa tingginya HbA1c pasien kemungkinan karena penundaan penggunaan insulin.[9]

Penelitian lain dengan hasil yang mendukung dilakukan Sethi et al pada tahun 2021. Penelitian ini melibatkan 372 pasien DMT2 tak terkontrol walaupun telah menggunakan terapi insulin basal. Hasil penelitian menemukan bahwa titrasi optimal Gla-300 dapat meningkatkan kontrol gula darah, yang ditunjukkan dengan penurunan HbA1c dan GDP saat pemeriksaan minggu ke-12 dan ke-26 pemberian.[10]

Kejadian hipoglikemia dilaporkan pada 20,4% peserta, di mana hanya 1 orang (0,3%) yang mengalami kejadian hipoglikemia berat dan 9,4% mengalami hipoglikemia pada malam hari.[10]

Perbandingan Keunggulan Gla-300 daripada Gla-100

Penelitian telah menunjukkan bahwa Gla-300 lebih unggul daripada Gla-100. Metaanalisis oleh Ji et al pada tahun 2021 membuktikan bahwa risiko hipoglikemia pada penggunaan Gla-300 lebih rendah daripada Gla-100, baik pada siang maupun malam hari.[11]

Meskipun memiliki molekul aktif yang sama dengan Gla-100, tetapi Gla-300 menimbulkan luas permukaan yang lebih kecil pada jaringan subkutan. Hal ini menyebabkan waktu pengendapan di jaringan subkutan lebih panjang, dan degradasi oleh enzim-enzim peptidase juga lebih panjang.[12]

Akibatnya, terjadi penurunan kecepatan pelepasan, penurunan bioavailabilitas, dan peningkatan dosis harian Gla-300. Selain itu, profil aktivitas Gla-300 lebih stabil dengan pelepasan insulin yang lebih panjang dan bertahap, sehingga pengendalian kadar gula darah dapat bertahan sampai 36 jam.[12]

Inisiasi Insulin Basal

Kriteria pasien DM yang memerlukan insulin basal adalah:

• Hiperglikemia berat atau dekompensasi
• Gagal organ tahap akhir dengan eksaserbasi akut
• HbA1c >7,0%, baik yang jauh di atas target (≥ 8,5%) atau yang selalu di atas target
• Intoleransi terapi non-insulin, yaitu pasien yang sudah diterapi non-insulin secara maksimal tetapi HbA1c masih di atas target
• Penggunaan steroid jangka panjang

• Hamil atau merencanakan kehamilan[8]

Dosis inisiasi insulin basal dengan Gla 300, berdasarkan American Association of Clinical Endocrinology (AACE), adalah 0,1−0,2 U/KgBB jika HbA1c <8,0% dan 0,2−0,3 U/KgBB jika HbA1c >8,0%.[13]

Di Indonesia, berdasarkan Formularium Nasional (Fornas) tahun 2021, penggunaan insulin dapat dimulai untuk pasien dengan HbA1c masih >7,5 %. Selain itu, syarat penggunaan insulin basal dapat diberikan hingga 20 U perhari.[14]

Titrasi Insulin Basal

American Diabetes Association (ADA) mengungkapkan bahwa memberikan edukasi dan melibatkan pasien dalam terapi insulin sangat menguntungkan. Edukasi pasien termasuk instruksi untuk melakukan titrasi insulin atau pengaturan dosis insulin secara mandiri, yang berdasarkan pemantauan kadar GDP.[15]

Castellana et al., pada tahun 2020, menemukan bahwa titrasi yang dilakukan pasien ternyata memiliki efektifitas yang sama dibanding titrasi yang dikontrol dokter. Bahkan titrasi mandiri sedikit lebih baik pada penurunan HbA1c dan GDP daripada titrasi yang dikontrol dokter.[16]

Target Titrasi

Pada titrasi insulin basal menurut AACE, target terapi pasien DMT2 adalah HbA1c <7% dan kadar GDP <110 mg/dL. Target ini perlu disesuaikan dengan usia pasien, durasi pasien menderita diabetes, komorbiditas, komplikasi diabetes,  dan risiko hipoglikemia.[13]

Ketentuan Dosis Titrasi

Titrasi dosis insulin dilakukan setiap 2−3 hari sampai target tercapai. Dosis titrasi insulin basal yang dianjurkan adalah penambahan 2 U dari total dosis harian (TDH) hingga target tercapai, atau:

• Penambahan 20% dari TDH jika GDP >180 mg/dL
• Penambahan 10% dari TDH jika GDP 140−180 mg/dL
• Penambahan 1 U jika GDP 110−139 mg/dl[13]

Jika terjadi hipoglikemia, kurangi TDH dengan cara sebagai berikut:

• Pengurangan 10−20% dari TDH jika gula darah <70 mg/dl
• Pengurangan 20−40% dari TDH jika gula darah <40 mg/dl[13]

Kesimpulan

Inisiasi terapi insulin pada pasien DMT2 dapat dimulai sedini mungkin, yaitu saat pasien memenuhi kriteria pemberian insulin. Tujuan pemberian dini terapi insulin adalah untuk menghindari komplikasi dan memperoleh prognosis yang lebih baik.

Terapi analog insulin basal generasi kedua terbukti lebih baik daripada generasi pertama, karena durasi kerja yang lebih panjang, penggunaan yang fleksibel, serta dapat mengurangi risiko hipoglikemia. Generasi kedua termasuk sediaan Glargine U-300 (Gla-300) dan Degludec U-100/U-200 (IDeq) yang pertama kali diperkenalkan tahun 2015.

Edukasi yang komprehensif mengenai pemantauan kadar gula darah mandiri, target terapi yang ingin dicapai, dan titrasi insulin mandiri. Selain itu, pasien dengan terapi insulin harus diberikan informasi cara pengenalan, pencegahan, dan penanganan yang benar terhadap kejadian hipoglikemia.