Sekilas tentang Mekanisme Rhabdomyolysis akibat Obat-Obatan

Statin dapat menyebabkan rhabdomyolysis melalui jalur toksik pada otot dan melalui mediasi sistem imun. Proses miopati toksik belum diketahui sepenuhnya tetapi interaksi statin dengan obat lain, terutama obat yang terkait dengan sitokrom P450, diketahui meningkatkan toksisitas statin dalam tubuh.[3]

Fibrat seperti gemfibrozil dan fenofibrat diketahui meningkatkan risiko rhabdomyolysis bila digunakan bersama statin. Antibiotik makrolid tertentu seperti erythromycin dan clarithromycin juga dapat meningkatkan risiko serupa. Akan tetapi, azithromycin tidak meningkatkan toksisitas statin­­ meskipun berasal dari golongan makrolid.

Kemungkinan miopati akibat konsumsi statin juga mungkin dipengaruhi faktor genetik, usia tua, penyakit komorbid tertentu, hipotiroid yang tidak diobati, olahraga berlebihan, konsumsi alkohol, pembedahan dan trauma yang besar, serta faktor diet.[3-5]

Miopati yang dimediasi oleh sistem imun terbagi menjadi dua kelompok, yaitu melalui proses inflamasi dan noninflamasi. Pada miopati yang dimediasi imun dengan proses inflamasi, penghentian statin dan pemberian imunosupresan seperti kortikosteroid dapat mengatasi miopati. Namun, bila proses bersifat noninflamasi, penghentian statin dan pemberian imunosupresan kemungkinan tidak memperbaiki miopati.[4]

Risiko Rhabdomyolysis dari Berbagai Jenis Statin

Atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, dan pravastatin memiliki angka kejadian rhabdomyolysis yang sebanding (sekitar 0,00–3,34 dalam 100.000 person-year). Namun, statin lipofilik seperti simvastatin dan atorvastatin memiliki risiko efek samping otot yang lebih tinggi daripada statin hidrofilik, misalnya pravastatin, rosuvastatin, dan fluvastatin. Hal ini diduga terjadi karena komponen lipofilik lebih banyak masuk ke jaringan otot.[3,7]

Statin yang paling banyak dilaporkan menimbulkan rhabdomyolysis adalah simvastatin pada dosis 40 mg/hari dan atorvastatin pada dosis 10 mg/hari. Pada sebagian besar kasus tersebut, statin diberikan bersama obat lain. Statin yang paling kecil risikonya untuk terjadi interaksi obat adalah pravastatin dan rosuvastatin.[4,6]

Interaksi Statin dengan Fibrat

Pemberian obat fibrat sebagai monoterapi ataupun kombinasi dengan statin dapat menimbulkan rhabdomyolysis. Urutan obat fibrat yang paling sering menimbulkan efek samping rhabdomyolysis adalah gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat, ciprofibrat, dan klofibrat. Pertimbangan risiko dan manfaat perlu dilakukan dengan hati-hati ketika klinisi hendak mengombinasi statin dan fibrat.[8]

Dalam suatu penelitian retrospektif, pemberian obat kombinasi memiliki angka kejadian rhabdomyolysis yang lebih tinggi. Contoh kombinasi yang dilaporkan tinggi adalah statin dan gemfibrozil (IRR 11,93; 95% CI 3,96–35,93) dan statin dengan fenofibrat (IRR 3,26; 95% CI 1,21–8,80). Pemberian fenofibrat monoterapi dan gemfibrozil monoterapi lebih tinggi risikonya daripada statin monoterapi.[6]

Interaksi Statin dengan Clarithromycin

Interaksi statin dan clarithromycin dapat meningkatkan toksisitas statin yang kemudian menyebabkan rhabdomyolysis. Clarithromycin menghambat proses CYP3A4 secara time-dependent dan berujung pada gangguan metabolisme statin.[9]

Interaksi juga pernah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan simvastatin dan clarithromycin dosis rendah selama 3 bulan, yaitu dosis 250 mg sebanyak 2 kali sehari. Gejala rhabdomyolysis timbul saat dosis dinaikkan menjadi 500 mg sebanyak 2 kali sehari. Clarithromycin monoterapi juga dicurigai dapat menimbulkan rhabdomyolysis tetapi efek ini masih belum dipahami dengan baik.[10,11]

Anjuran tentang Statin, Fibrat, dan Clarithromycin untuk Praktik Klinis

Mengikuti prinsip pengobatan pada umumnya, pemberian statin dengan atau tanpa obat lain harus dipertimbangan risiko dan manfaatnya bagi tiap pasien. Bila dokter layanan primer mencurigai miopati atau rhabdomyolysis akibat statin atau fibrat, dokter sebaiknya merujuk untuk evaluasi lebih lanjut, terutama untuk pemeriksaan creatine kinase (CK). Pertimbangan terapi lain jika memungkinkan, misalnya inhibitor PCSK9.

Pilihan antibiotik yang diberikan dengan statin adalah levofloxacin dan azithromycin karena memiliki risiko rendah untuk interaksi obat. Bila clarithromycin dan statin sangat diperlukan, pemberiannya dapat diberikan jeda 12 jam. Hal ini bertujuan agar kadar puncak kedua obat ini tidak terjadi bersamaan. Bila antibiotik hendak diberikan dalam waktu pendek, penghentian statin sementara dapat dipertimbangkan.[4]

Pemberian statin yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 (rosuvastatin, pravastatin, dan fluvastatin) juga dapat menjadi pertimbangan. Namun, statin golongan ini tetap memiliki kemungkinan interaksi dengan clarithromycin.[12]

Rekomendasi Berdasarkan Hasil Tinjauan Sistematis Tahun 2019

Berdasarkan tinjauan sistematis Hougaard et al., terdapat beberapa rekomendasi jika clarithromycin diperlukan pada pasien yang mengonsumsi statin. Pemberian antibiotik tersebut bersamaan dengan simvastatin, lovastatin, atau pun atorvastatin sebaiknya dihindari. Jika pasien rutin minum pitavastatin, sebaiknya pemberian obat statin tersebut ditunda atau dosisnya diturunkan.

Pengawasan diperlukan pada pasien yang mendapatkan pravastatin dengan clarithromycin. Selain itu, dosis pravastatin sebaiknya dibatasi menjadi 40 mg per hari. Pengawasan juga perlu dilakukan pada pasien yang mengonsumsi fluvastatin atau rosuvastatin dan diberikan clarithromycin.[13]

Kesimpulan

Penggunaan statin bersama fibrat atau clarithromycin dapat meningkatkan risiko efek samping rhabdomyolysis. Hal ini diduga terjadi karena interaksi obat yang berkaitan dengan sitokrom P450 dan meningkatkan toksisitas statin dalam tubuh.

Statin lipofilik seperti simvastatin dan atorvastatin memiliki risiko efek samping terhadap otot yang lebih tinggi daripada statin hidrofilik seperti rosuvastatin. Kombinasi statin dan fibrat yang dilaporkan memiliki risiko tertinggi adalah statin dengan gemfibrozil.

Pada pasien yang mengalami interaksi clarithromycin dan statin, alternatif yang dapat dipertimbangkan adalah penghentian statin sementara, penggantian antibiotik menjadi levofloxacin atau azithromycin, atau pemberian jeda 12 jam antara konsumsi obat agar obat tidak mencapai kadar puncak bersamaan, terutama untuk simvastatin, lovastatin, dan atorvastatin.

 

Direvisi oleh: dr. Gabriela Widjaja