Pasien yang terkonfirmasi COVID-19, awalnya mengalami demam derajat rendah dan gejala ringan menyerupai influenza, apabila kemudian pasien tersebut secara tiba-tiba terdapat gejala gagal pernapasan akut (GPA), maka secara teori di dalam tubuh penderita tersebut terjadi peningkatan kadar d-dimers sirkulasi yang disebabkan oleh aktivasi endotel pembuluh darah. Urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) yang terikat pada bagian endotel pembuluh darah juga ikut terlepas dan masuk ke dalam sirkulasi dalam bentuk soluble Urokinase plasminogen activator receptor (suPAR). Apabila teori ini benar, maka peningkatan suPAR dapat digunakan sebagai deteksi dini risiko (GPA).

Tujuan

Meneliti peningkatan kadar suPAR agar dapat digunakan sebagai deteksi dini risiko terjadinya GPA pada pasien infeksi COVID-19 dengan komplikasi pneumonia.

Metode

Penelitian ini menggunakan desain penelitian komparatif prospektif. Tempat penelitian dilakukan di rumah sakit Universitas Athena, Yunani dan rumah sakit Universitas Rush, Chicago, Amerika. Populasi penelitian adalah pasien dengan pneumonia komunitas dengan hasil swab positif severe acute respiratory syndrome coronavirus–2 (SARS-CoV-2), yang dirawat dari tanggal 1 Maret 2020, sebanyak 57 pasien.

Pasien dilakukan pengecekan suPAR di hari pertama saat masuk rumah sakit kemudian dilakukan pengecekan kembali di hari ke-14. Selama 14 hari pasien diikuti apakah menunjukkan gejala gagal pernapasan akut hingga membutuhkan mechanical ventilation (MV) atau continuous positive airway pressure treatment (CPAP). Data yang diambil di rumah sakit Athena pada hari pertama dan hari ke-14 adalah usia, jenis kelamin, nilai neutrofil absolut, nilai limfosit absolut, kadar C-reactive protein (CRP), dan kadar suPAR. Data yang diambil di rumah sakit Chicago hanya data suPAR. Kemudian, data suPAR dari kedua rumah sakit dibandingkan.

Hasil

Penelitian ini dilakukan tanggal 1–14 Maret 2020. Subjek penelitian adalah pasien terkonfirmasi infeksi COVID-19 sebanyak 34 pasien laki-laki (59,6%), dan 23 pasien perempuan (40,1%). Didapatkan usia dengan rerata ± standar deviasi (SD) yaitu 64,0 ± 10,3 tahun, indeks kematian Carlson's (IKC) adalah 2,70 ± 1,80, angka neutrofil absolut yaitu 4414,1 ± 2526,5/mm3, angka limfosit absolut yaitu 1149,1 ± 1131,4/mm3, dan nilai CRP 73,1 ± 76,4 mg/L di rumah sakit Athena. Rentang kadar suPAR secara kohort, antara rumah sakit Athena dan rumah sakit Chicago, didapatkan sama yaitu 5–10 nanogram/mL. Hasil kurva ROC (receiver operator characteristics) kadar suPAR adalah ≥6 ng/mL. Variabel bebas atau variabel yang digunakan dalam penelitian dengan menggunakan batas nilai adalah jenis kelamin laki-laki, nilai IKC > 2, kadar suPAR ≥ 6 ng/ml, neutrofil absolut ≥ 4200 /mm3, dan CRP ≥ 58 mg/L. Subjek penelitian dibagi menjadi 2 kelompok, kelompok pertama yaitu pasien yang membutuhkan MV atau CPAP, dan kelompok kedua yaitu pasien yang tidak membutuhkan MV atau CPAP.

Tabel 1. Variabel Bebas Saat Masuk Rumah Sakit yang Berhubungan dengan Pembentukan Gagal Pernapasan Akut
	Tidak Perlu MV atau CPAP, n (%)	Perlu MV atau CPAP, n (%)	Analisis Univariat		Analisis forward cox regression
			OR (CI 95%)	nilai p	HR (CI 95%)	nilai p
Jenis Kelamin Laki-laki	15 (41,7)	19 (90,5)	0,07 (0,02 – 0,37)	< 0,0001	7,80 (1,75 – 34,76)	0,007
IKC > 2	17 (48,6)	17(77,3)	7,00 (2,11 – 24,25)	0,002		ts
suPAR ≥ 6 ng/ml	3 (8,3)	18 (85,7)	66,00 (12,05 – 361,35)	< 0,0001	16,43 (4,56 – 59,19)	< 0,0001
Neutrofil absolut ≥ 4200 /mm3	8 (22,2)	16 (72,2)	11,20 (3,13 – 40,08)	< 0,0001		ts
CRP ≥ 58 mg/L	7 (19,4)	13 (61,9)	6,73 (2,01 – 22,51)	0,002		ts
IKC = indeks kematian Carlson's, CRP = C-reactive protein, CI = confidence interval, HR = hazard ratio, OR = odds ratio, MV = mechanical ventilation, CPAP = continuous positive airway pressure treatment, ts = tidak spesifik

Kemudian dilakukan dua jenis analisis penelitian. Pertama menggunakan analisis univariat, dengan hasil signifikan (nilai p < 0,05) didapatkan pada semua parameter; kedua menggunakan analisis forward cox regression, dengan hasil signifikan hanya didapatkan pada 2 parameter, yaitu jenis kelamin laki-laki dengan nilai HR (hazard ratio) adalah 7,80 (nilai p: 0.007) dan kadar suPAR ≥ 6 ng/ml dengan nilai HR adalah 16,43 (nilai p < 0,0001).

Hasil akhir penelitian ini adalah menilai prognosis pasien COVID-19 menjadi gagal pernapasan akut, dibandingkan konsentrasi suPAR pada hari pertama saat masuk rumah sakit dan peningkatannya pada hari ke-14.

Kesimpulan

Peningkatan kadar plasma suPAR dapat digunakan sebagai deteksi dini prognosis pasien terkonfirmasi infeksi COVID-19. Dimana kadar suPar yang tinggi menandakan pasien akan mengalami komplikasi pneumonia hingga mengalami gagal pernapasan akut.

Ulasan Alomedika

Definisi kondisi gagal pernapasan akut adalah pasien dengan rasio PO₂/FiO₂ (partial oxygen to fractional inspired oxygen) kurang dari 150, dan memerlukan mechanical ventilation (MV) atau continuous positive airway pressure treatment (CPAP). Plasma suPAR terbentuk karena uPAR yang terikat pada endotel terlepas ke sirkulasi akibat aktivasi endotel, sehingga bentuk soluble dari uPAR atau suPAR dalam plasma meningkat. [1]

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini dilakukan untuk membuktikan peningkatan kadar plasma suPAR pada pasien COVID-19 dengan gagal pernapasan akut (GPA). Kriteria inklusi meliputi pasien dengan 2 gejala systemic inflammatory response syndrome (SIRS), yaitu pneumonia komunitas dan tes molekuler SARS-CoV-2 pada sampel swab tenggorok dari tanggal 01 Maret 2020, kemudian dimonitoring selama 14 hari. Plasma suPAR diperiksa menggunakan metode enzyme immunoassay, dengan limit deteksi sebesar 1,1 ng/ml. Pemeriksaan dikerjakan dan dilaporkan oleh 1 teknisi tanpa diberikan informasi mengenai status klinik pasien terkait. Penelitian ini menggunakan metode endpoint, dimana peningkatan hasil suPAR dapat menggambarkan perburukan prognosis penyakit COVID-19 hingga terjadinya GPA dalam waktu 14 hari.

Total sampel yang digunakan pada penelitian ini sebanyak 78 pasien (57 pasien dari Yunani dan 21 pasien dari Amerika), jumlahnya sudah sesuai dengan syarat sampel minimal yang harus digunakan. Rumah sakit yang digunakan untuk penelitian sudah memenuhi syarat, baik rumah sakit di Yunani maupun di Amerika adalah rumah sakit pendidikan yang ditunjuk sebagai rujukan COVID-19 di masing-masing daerah tersebut. Metode penelitian yang digunakan pada penelitian ini menggunakan metode perbandingan dengan analisis univariat yang dilanjutkan analisis forward cox regression, metode dan analisis yang digunakan sudah cukup tepat karena dapat menggambarkan hubungan peningkatan kadar suPAR dan angka penderita COVID-19 dengan komplikasi GPA.

Kelemahan pada penelitian ini adalah tidak ada populasi kontrol pada penelitian di Yunani untuk membandingkan kadar suPAR pada pasien kontrol normal.[1]

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil persentase kedua kelompok ini apabila dijumlahkan pada setiap parameter tidak menghasilkan hasil genap 100%, dikarenakan beberapa faktor seperti jenis kelamin perempuan, rentang usia, dan nilai limfosit absolut tidak dimasukkan sebagai parameter perbandingan pada dua kelompok tersebut. Hal ini mungkin dilakukan oleh peneliti karena ketiga parameter ini tidak signifikan berhubungan dengan kejadian GPA pada pasien terkonfirmasi COVID-19 dengan komplikasi pneumonia. Luaran primer yang diukur adalah pasien COVID-19 dengan peningkatan kadar suPAR (≥ 6 ng/ml) yang kemudian mengalami GPA dan membutuhkan MV atau CPAP. [1]

Hasil analisis statistik menunjukkan peningkatan kadar suPAR ≥6 ng/ml secara signifikan didapatkan pada kelompok pasien dengan GPA yang membutuhkan MV atau CPAP. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah kadar suPAR yang berpotensi untuk deteksi dini GPA pada pasien terkonfirmasi COVID-19 dengan komplikasi pneumonia adalah ≥ 6 ng/ml? Atau apakah ada kadar lain yang lebih akurat untuk deteksi dini kondisi tersebut? Kemudian apakah parameter suPAR dapat dipakai tunggal sebagai deteksi dini, atau hanya sebagai informasi tambahan untuk memperkuat parameter laboratorium konvensional yang sudah sering digunakan, seperti analisis gas darah?

Aplikasi Hasil Penelitian

Hingga saat ini, parameter suPAR di dunia hanya dipakai sebatas untuk penelitian. Biasanya digunakan sebagai parameter untuk mendeteksi inflamasi kronik dan prediktor angka kematian di populasi umum yang disebabkan oleh gagal jantung iskemik dan penyakit jantung koroner. Penelitian di Amerika juga menyebutkan kegunaan suPAR sebagai parameter untuk progresifitas penyakit yang disebabkan oleh infeksi HIV. [2,3]

Pada penelitian di Indonesia kadar suPAR digunakan untuk monitoring terapi obat pada pasien tuberkulosis paru (TB). Parameter yang digunakan sebagai pembanding kadar suPAR adalah gejala klinik, indeks massa tubuh (IMT), hasil rontgen toraks, rerata laju endap darah (LED), rerata angka monosit absolut, dan pemeriksaan batang tahan asam (BTA). Simpulan dari penelitian tersebut adalah kadar suPAR dalam darah lebih tinggi ditemukan pada pasien dengan TB aktif dan pada pasien dengan sputum BTA positif yang belum diterapi,  dibandingkan dengan pasien yang telah mendapatkan pengobatan TB selama 2 bulan dan 6 bulan.[2]

Sedangkan dari hasil penelitian ini dapat dipikirkan untuk diterapkan sebagai berikut:

• Apakah kadar suPAR >6 ng/ml dapat digunakan sebagai deteksi dini pasien COVID-19 dengan pneumonia membutuhkan penambahan terapi antiinflamasi kortikosteroid (misal: methylprednisolon, dexamethasone), sehingga dapat mencegah terjadinya GPA?
• Apakah modifikasi dari senyawa suPAR yang berada di peredaran darah dapat digunakan untuk menghambat pelepasan uPAR dari endotel pembuluh darah, sehingga dapat menjadi pilihan terapi untuk pasien terkonfirmasi infeksi COVID-19 dengan pneumonia dan gejala GPA?

Jawaban dari pertanyaan tersebut masih terus dicari dengan pengembangan penelitian lanjutan. Hingga saat ini kadar suPAR yang tepat sebagai deteksi dini tingkat kerusakan paru pada pasien terkonfirmasi COVID-19 masih terus diteliti.

Kesimpulan

Keuntungan dari pemeriksaan suPAR pada pasien terkonfirmasi COVID-19 adalah sebagai informasi pendukung untuk menilai kerusakan organ paru dan monitoring komplikasi GPA. Pasien yang terkonfirmasi COVID-19 yang mempunyai gejala sedang dan berat sebaiknya dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan ini. Pada pasien terkonfirmasi COVID-19 dengan gejala sedang pemeriksaan ini bertujuan untuk deteksi dini adanya GPA, sedangkan untuk pasien dengan gejala berat berfungsi untuk monitoring kondisi dan penambahan antiinflamasi. Apabila ada pasien terkonfirmasi COVID-19 yang mulai menunjukkan gejala awal GPA tetapi dokter klinisi masih ragu dalam terapi dan tindakan yang harus dilakukan, maka dapat disarankan melakukan pemeriksaan suPAR, apabila terjadi peningkatan maka kemungkinan komplikasi GPA sedang berlangsung.  [1]

Pemeriksaan suPAR sudah digunakan di Indonesia, tetapi masih terbatas untuk penelitian. Saat ini sudah tersedia di laboratorium di beberapa rumah sakit besar.