Mekanisme Terjadinya Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease dan Fungsi Peningkatan Asupan Air

Patogenesis ADPKD terutama disebabkan oleh mutasi gen PKD1 dan PKD2, yang mengkode polikistin-1 (PC-1) dan polikistin-2 (PC2). PC-1 diketahui berfungsi sebagai mechanosensor pada silia primer ginjal, yang merupakan organel sensorium yang mentransduksi sinyal ekstrasel mekanis dan kimia ke sinyal intrasel. Kompleks polikistin ini berinteraksi satu sama lain untuk meregulasi jalur sinyal intrasel ke struktur tubulus ginjal serta fungsinya.[2,3]

Mutasi polikistin akan menurunkan kadar kalsium intrasel dan meningkatkan produksi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) via peningkatan aktivitas adenylyl cyclase. Upregulation cAMP turut meningkatkan aktivitas protein kinase A yang akan memicu pembentukan kista.[4]

Studi menunjukkan pula bahwa pada ADPKD, terjadi peningkatan arginine vasopressin (AVP) dan overexpressed V2R (vasopressin 2 receptor) pada ginjal. Peningkatan AVP dan hiperaktivitas V2R berkontribusi terhadap peningkatan aktivitas cAMP yang juga menimbulkan upregulation cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Arginine vasopressin dan CFTR berperan penting sebagai regulator kunci dalam proses ekspansi kista.[2]

Alasan peningkatan asupan air pada pasien ADPKD didasarkan pada temuan fisiologis yang menunjukkan bahwa peningkatan asupan air dapat menekan kadar AVP. Menurut hipotesis, pasien ADPKD yang minum air lebih banyak bisa menekan pelepasan AVP, sehingga ekspansi kista dapat dikurangi dan penurunan fungsi ginjal seiring waktu juga dapat dikurangi.[6]

Bukti Klinis tentang Pengaruh Peningkatan Asupan Air terhadap Pertumbuhan Kista Pasien Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Hipotesis peningkatan asupan air pada ADPKD diuji lewat penelitian acak terkontrol oleh Rangan, et al. Peneliti berhipotesis bahwa pada grup pasien yang mendapatkan peningkatan asupan air, osmolalitas urine akan berkurang menjadi ≤270 mOsm/kg, yang merupakan ambang batas yang diterima secara umum untuk menekan rilis AVP. Penekanan AVP diharapkan dapat mengurangi pertumbuhan kista ginjal secara lebih baik daripada grup pasien yang tidak mendapatkan tambahan asupan air.[7]

Dalam waktu 3 tahun follow-up terhadap 184 pasien, Rangan, et al. menemukan bahwa peningkatan asupan air dapat meningkatkan rerata volume urine sebesar 0,6 liter dan mengurangi rerata osmolalitas urine sebesar 91 mOsmol/kg, yang tercapai dalam waktu 12 minggu dan dapat dipertahankan selama 3 tahun.[7]

Namun, penelitian tersebut tidak menemukan perbedaan bermakna pada pertumbuhan kista (yang diukur melalui MRI) antara kedua grup yang dibandingkan. Annualized height-corrected kidney volume dan indeks pertumbuhan kista tidak berbeda bermakna antara kedua grup, baik secara klinis maupun statistik.[7]

Selain itu, tidak ada perbedaan bermakna pada konsentrasi serum copeptin (surrogate marker bagi kadar AVP), penurunan tahunan eGFR (estimated glomerular filtration rate), rerata tekanan sistemik arteri, rasio spot urine albumin-to-creatinine, ataupun nyeri ginjal.[7]

Kekurangan Studi yang Ada Saat Ini

Ada sejumlah hal penting yang menjadi perhatian sehubungan dengan hasil penelitian Rangan, et al. Pertama, investigator hanya mengikutsertakan pasien ADPKD dengan risiko rendah untuk progresivitas. Sekitar 30% pasien di studi tersebut masuk dalam kategori subkelas 1B (height-corrected total kidney volume in Mayo imaging category) yang merupakan kategori risiko rendah untuk progresivitas ke gagal ginjal, terlepas dari ada tidaknya intervensi asupan air.[8,9]

Rate perubahan volume ginjal maupun progresivitas penurunan eGFR terjadi menurut  nonlinear manner. Dengan banyaknya pasien ADPKD berisiko rendah di studi tersebut dan singkatnya waktu observasi, maka ada kemungkinan peningkatan hasil negatif palsu.[8,10,11]

Kedua, ada partisipan dengan baseline osmolalitas urine <300 mOsmol/kg yang diikutkan dalam penelitian, sehingga ada kemungkinan “floor effect” yang memengaruhi hasil akhir. Ketiga, saat percobaan Rangan, et al. ini sedang berjalan, ada 8 pasien (5 di grup intervensi dan 3 di grup kontrol) yang mulai mengonsumsi tolvaptan (antagonis selektif V2R), sehingga bisa saja tolvaptan memengaruhi hasil intervensi awal.[8,11,12]

Selain itu, patut dicermati juga bahwa perubahan osmolalitas urine secara potensial dapat dipengaruhi oleh ketidakmampuan ginjal untuk mengkonsentrasikan urine pada pasien ADPKD. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk mengonfirmasi ada tidaknya manfaat peningkatan asupan air pada pasien ADPKD.[7]

Kesimpulan

Secara teoretis, peningkatan asupan air pada pasien autosomal dominant polycystic kidney disease atau ADPKD diduga dapat mengurangi aktivitas arginine vasopressin, yang kemudian dapat memperlambat pertumbuhan kista. Namun, dalam uji klinis acak terkontrol yang ada saat ini, penambahan asupan air tidak menunjukkan perlambatan pertumbuhan kista yang berbeda bermakna dengan asupan air standar.

Namun, jumlah studi yang ada saat ini masih sangat terbatas. Studi yang ada juga masih memiliki beberapa kekurangan dan belum cukup memadai untuk menyimpulkan apakah peningkatan asupan air pada pasien ADPKD harus disarankan atau tidak.

Rekomendasi saat ini masih menyarankan untuk menggunakan tolvaptan pada pasien ADPKD. Namun, hal ini tidak menutup kemungkinan di masa mendatang untuk terapi kombinasi antara tolvaptan dan peningkatan asupan air jika ada bukti dari penelitian dengan desain yang lebih baik.