Dalam tata laksana perdarahan akibat overkoagulasi yang berhubungan dengan penggunaan warfarin, penyebab supraterapeutik INR harus diperiksa. Penyebab dapat mencakup adanya infeksi insidental seperti gastroenteritis, interaksi dengan obat lain seperti antibiotik atau obat antiinflamasi nonsteroid, gagal hepar, dan penurunan mendadak asupan vitamin K dari diet.

Pemahaman mengenai penyakit yang menyebabkan pasien harus mengonsumsi warfarin juga diperlukan. Hal ini terkait dengan stratifikasi risiko saat dokter akan melakukan reversal. Sebagai contoh, pada pasien dengan katup jantung mekanik, penggunaan vitamin K dosis tinggi tidak disarankan secara rutin karena dapat menginduksi hiperkoagulasi yang meningkatkan risiko trombosis katup dan kejadian tromboemboli. Pada populasi pasien ini, vitamin K dosis tinggi juga bisa menyebabkan resistensi warfarin.[13]

Efikasi Vitamin K pada Terapi Reversal Warfarin

Penggunaan vitamin K dilaporkan dapat meregulasi hasil INR pada keadaan koagulopati akibat penggunaan warfarin. Studi Tai et al membandingkan efikasi dan keamanan penghentian warfarin saja dengan penghentian warfarin yang disertai pemberian vitamin K pada 496 pasien dengan INR dalam rentang 4,5–8,9. Pada pasien yang menggunakan vitamin K, didapatkan penurunan hasil INR yang jauh lebih signifikan dalam satu hari implementasi dibandingkan dengan pasien yang diberikan warfarin saja (-3,2 ±1,9 vs -0,9 ± 1,0, p<0,001). Selain itu, penghentian warfarin yang dibarengi pemberian vitamin K juga menghasilkan penurunan INR di bawah 3,0 dalam jangka waktu yang lebih cepat dibandingkan jika hanya menghentikan warfarin saja (1,9 ± 1,0 hari vs 2,6 ± 1,4 hari, p=0,003).[4]

Hasil serupa juga ditemukan pada uji klinis lain yang melibatkan lebih dari 700 pasien pengguna warfarin yang tidak menunjukkan tanda perdarahan dengan kadar INR 4,5-10,0. Pada studi ini, sebagian partisipan mendapat vitamin K 1,25 mg per oral dan sebagian lainnya mendapat placebo. Hasil studi menunjukkan bahwa penurunan INR setelah 1 hari didapatkan sebesar 1,4 pada kelompok placebo dan 2,8 pada kelompok yang mendapat vitamin K. Akan tetapi, tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal kejadian perdarahan, tromboembolisme, atau mortalitas selama 30 hari dan 90 hari.[5]

Kedua studi di atas menunjukkan bahwa vitamin K dapat menurunkan kadar INR dengan efektif, namun tidak serta merta menurunkan risiko perdarahan. Implikasi klinis dari hal ini adalah bahwa pada pasien dengan peningkatan INR yang rendah atau sedang dan tidak menunjukkan tanda perdarahan, bisa saja diterapi dengan penghentian atau penurunan dosis warfarin tanpa pemberian vitamin K. Walaupun begitu, pemilihan intervensi tetap harus didasarkan pada kondisi masing-masing pasien, misalnya dengan mempertimbangkan usia dan adanya komorbiditas lain.

Efek Dosis Vitamin K untuk Terapi Reversal Warfarin

Sebuah studi menyatakan bahwa dosis vitamin K untuk terapi reversal warfarin yang disarankan adalah 10 mg pada kondisi gawat darurat. Akan tetapi, pada keadaan tanpa kegawatdaruratan, dosis tersebut dianggap terlalu besar.[6]

Studi lain mencoba meneliti efek dosis vitamin K terhadap tingkat penurunan INR pada 400 pasien yang membutuhkan reversal warfarin segera. Pada studi ini ditemukan bahwa vitamin K dengan dosis rendah (0,25–1,25 mg) memberikan penurunan INR yang lebih rendah dibandingkan dengan dosis sedang (2–5 mg) atau tinggi (10 mg). Reversal sebagian didapatkan dalam waktu 48 jam pada penggunaan vitamin K dosis rendah. Sedangkan, reversal sebagian didapatkan dalam 12 jam pada penggunaan dosis medium sampai tinggi, serta terjadi reversal hingga INR di bawah ≤1,5 dalam 24–48 jam.[7]

Pada pasien rawat jalan, vitamin K dosis rendah ditemukan efektif untuk terapi reversal warfarin. Studi Lubetsky et al menemukan bahwa penggunaan vitamin K 0,5 mg pada pasien dengan INR ≥6 dapat menurunkan kadar INR  ke rentang 2-5 pada 79% partisipan dan ke INR <2 pada 18% partisipan dalam kurun waktu 24 jam. Akan tetapi, pada keadaan INR >10, vitamin K dosis kurang dari 1 mg ditemukan tidak dapat menurunkan INR sampai target dalam waktu 24 jam.[7-9]

Hasil berbagai studi di atas menunjukkan bahwa penggunaan vitamin K dosis tinggi efektif pada pasien yang membutuhkan reversal antikoagulan yang cepat dan komplit, misalnya pada keadaan mengancam nyawa atau ketika pasien akan menjalani prosedur invasif. Sementara itu, vitamin K dosis rendah disarankan pada pasien yang membutuhkan reversal sementara pada keadaan tidak mengancam nyawa.

Rute Pemberian Vitamin K untuk Terapi Reversal Warfarin

Bukti ilmiah menunjukkan bahwa pemberian vitamin K melalui rute oral dan intravena dapat menurunkan INR hingga <4,0 pada pasien pengguna warfarin dengan INR <10,0 dalam 24 jam.

Studi oleh Tsu et al menunjukkan bahwa pemberian vitamin K secara intravena mampu menurunkan INR secara lebih cepat dibandingkan pemberian per oral pada jam ke-12,24, dan 48.  Hasil serupa juga didapatkan pada studi terbaru oleh Polito et al dimana penggunaan rute intravena dilaporkan mampu menghasilkan reversal komplit 1,8 kali lebih cepat dibandingkan rute oral. Walaupun demikian, penggunaan vitamin K intravena dapat menyebabkan reaksi anafilaksis berat pada pasien.[3,7,10,11] Apabila tidak ada kondisi mendesak yang memerlukan reversal secara cepat, sebaiknya vitamin K diberikan melalui rute oral.

Penggunaan Vitamin K untuk Terapi Reversal Warfarin Menurut Panduan Klinis

Berdasarkan panduan American Heart Association/American College of Cardiology Foundation (AHA/ACCF), penggunaan vitamin K untuk terapi reversal warfarin bergantung pada hasil INR pasien dan ada tidaknya perdarahan. Berikut ini merupakan beberapa rekomendasi menurut panduan AHA:

• Pasien dengan INR <5: penurunan dosis warfarin dan tidak membutuhkan terapi vitamin K
• Pasien tanpa perdarahan dengan INR 5-9: penghentian warfarin sementara dan memulai warfarin kembali dengan dosis rendah saat INR berada pada rentang normal. Pada pasien dengan risiko perdarahan, disarankan untuk melakukan penghentian warfarin dan pemberian vitamin K oral 1–2,5 mg
• Pasien yang membutuhkan reversal cepat, misalnya jika akan menjalani prosedur invasif: Berikan vitamin K oral 2-5 mg dengan pemeriksaan INR dalam 24 jam. Apabila INR tetap tinggi, bisa ditambahkan dosis vitamin K 1-2 mg
• Pasien dengan INR >9 tanpa perdarahan: vitamin K oral 3-5 mg dengan pemantauan INR dalam 24-48 jam, vitamin K dapat diberikan berulang apabila diperlukan
• Pasien dengan perdarahan berat atau overdosis warfarin berat (INR>20): vitamin K 10 mg infus lambat. Transfusi fresh plasma atau konsentrat prothrombin kompleks dapat diberikan pada keadaan mengancam nyawa. Penambahan dosis vitamin K dapat dilakukan sesuai keperluan
• Keadaan perdarahan mengancam nyawa atau overdosis warfarin: terapi penggantian konsentrat prothrombin kompleks dengan vitamin K 10 mg infus lambat. Apabila warfarin dibutuhkan kembali, heparin dapat digunakan dulu sebelum melanjutkan warfarin guna menghilangkan efek vitamin K dan mengembalikan respon pasien terhadap warfarin[2]

Hampir menyerupai rekomendasi dari AHA, panduan dari American College of Chest Physician (ACCP) juga merekomendasikan penggunaan vitamin K per oral pada pasien dengan INR>4,5 tanpa tanda perdarahan. Pada pasien dengan tanda perdarahan, disarankan penggunaan vitamin K 5–10 mg infus lambat disertai four factor prothrombin complex concentrate (4F-PCC).[12]

Kesimpulan

Vitamin K merupakan salah satu agen reversal warfarin. Target INR yang diharapkan pada pemberian warfarin adalah 2,0-3,0. Penghentian warfarin yang disertai dengan pemberian vitamin K telah dilaporkan efektif dalam menurunkan INR. walaupun tidak serta merta berkaitan dengan penurunan risiko perdarahan.

Pemilihan rute dan dosis vitamin K untuk terapi reversal warfarin bergantung pada ada tidaknya tanda perdarahan, kadar INR pasien, dan kondisi klinis masing-masing pasien. Vitamin K rute intravena dengan dosis tinggi (10 mg) tidak diperlukan pada mayoritas kasus overkoagulasi dan pemberian melalui rute intravena ini meningkatkan risiko anafilaksis. Penggunaan vitamin K intravena sebaiknya hanya dilakukan pada keadaan perdarahan mengancam nyawa.

Kebanyakan kasus overkoagulasi tanpa perdarahan bisa ditata laksana dengan penghentian sementara konsumsi warfarin saja. Hal ini sesuai dengan bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan risiko perdarahan antara pemberian vitamin K oral dengan hanya penghentian warfarin saja.