Latar belakang: Monitoring aktif untuk duktal karsinoma in situ (Ductal Carcinoma In Situ/DCIS) risiko rendah pada payudara telah diusulkan sebagai alternatif dari tata laksana sesuai dengan pedoman, namun keamanan pendekatan ini belum diketahui.

Tujuan: Untuk membandingkan angka kejadian kanker invasif pada pasien dengan DCIS risiko rendah yang menerima monitoring aktif dibandingkan dengan tata laksana yang sesuai dengan pedoman (guideline-concordant care).

Desain, Latar, dan Partisipan: Penelitian ini adalah studi prospektif, acak, dan noninferioritas yang melibatkan 995 wanita berusia 40 tahun atau lebih dengan DCIS derajat 1 atau derajat 2 yang baru terdiagnosis dan positif reseptor hormon tanpa kanker invasif. Penelitian dilakukan di 100 lokasi uji klinis US Alliance Cancer Cooperative Group dari tahun 2017 hingga 2023.

Intervensi: Partisipan diacak untuk menerima monitoring aktif (follow-up setiap 6 bulan dengan pencitraan payudara dan pemeriksaan fisik; n=484) atau tata laksana sesuai dengan pedoman (operasi dengan atau tanpa terapi radiasi; n=473).

Luaran Primer dan Penilaian: Luaran primer adalah risiko kumulatif 2 tahun untuk diagnosis kanker invasif ipsilateral, menurut analisis intention-to-treat dan per-protokol yang direncanakan, dengan noninferiority bound 5%.

Hasil: Usia rerata dari 957 peserta yang dianalisis adalah 63,6 tahun (95% CI, 55,5-70,5) pada kelompok tata laksana yang sesuai dengan pedoman dan 63,7 tahun (95% CI, 60,0-71,6) pada kelompok monitoring aktif. Secara keseluruhan, sebanyak 15,7% adalah partisipan berkulit hitam dan 75,0% berkulit putih.

Dalam analisis utama yang telah ditentukan sebelumnya, median follow-up adalah 36,9 bulan; 346 pasien menjalani operasi untuk DCIS, 264 pada kelompok tata laksana yang sesuai dengan pedoman dan 82 pada kelompok monitoring aktif. Sebanyak 46 wanita didiagnosis menderita kanker invasif, 19 dalam kelompok monitoring aktif dan 27 dalam kelompok tata laksana yang sesuai dengan pedoman.

Angka kumulatif Kaplan-Meier 2 tahun untuk kanker invasif ipsilateral adalah 4,2% pada kelompok monitoring aktif dibandingkan 5,9% pada kelompok perawatan yang sesuai dengan pedoman, perbedaan sebesar −1,7% (batas atas 95% CI, 0,95%), yang menunjukkan bahwa monitoring aktif tidak lebih inferior dibandingkan perawatan yang sesuai dengan pedoman. Karakteristik tumor invasif tidak berbeda secara signifikan antar kelompok.

Kesimpulan: Wanita dengan DCIS risiko rendah yang diacak untuk monitoring aktif tidak memiliki angka kanker invasif lebih tinggi pada payudara yang sama setelah 2 tahun dibandingkan dengan mereka dengan tata laksana sesuai pedoman.

Ulasan Alomedika

Duktal karsinoma in situ (DCIS) adalah neoplasia pra-invasif yang tidak memiliki potensi untuk menyebar dan menyebabkan gejala kecuali jika mengalami perkembangan menjadi kanker invasif. Saat didiagnosis, DCIS biasanya ditangani dengan pembedahan, sering dikombinasikan dengan radiasi adjuvan, atau terapi endokrin.

Meski begitu, pendekatan terapi tersebut sama dengan yang direkomendasikan untuk wanita dengan kanker payudara invasif risiko rendah hingga menengah. Padahal, efek samping dari pendekatan terapi tersebut dapat mencakup nyeri jangka panjang, perubahan bentuk tubuh, disfungsi seksual, gejala menopause, atau kanker sekunder.

Karena tidak semua DCIS berkembang menjadi kanker invasif, terdapat peluang potensial untuk mengurangi pembedahan dalam penanganan DCIS. Penelitian ini mencoba menilai apakah manajemen DCIS hanya dengan melakukan monitoring aktif akan memengaruhi luaran klinis pasien jika dibandingkan dengan pendekatan terapi yang lebih agresif sesuai pedoman klinis.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian COMET (Comparing an Operation to Monitoring, With or Without Endocrine Therapy for Low-Risk DCIS) merupakan suatu uji klinis acak terkontrol (randomized controlled trial/RCT) dengan desain noninferioritas pragmatis. Uji klinis ini dikoordinasikan oleh Alliance for Clinical Trials in Oncology Foundation antara Juni 2017 hingga Januari 2023 di 83 lokasi di Amerika Serikat.

Studi ini membandingkan dua pendekatan penatalaksanaan pada pasien dengan DCIS risiko rendah, yaitu terapi standar berbasis pembedahan (guideline-concordant care) dibandingkan dengan monitoring aktif. Randomisasi dilakukan secara 1:1 dan distratifikasi berdasarkan usia, ukuran lesi mikrokalsifikasi, serta derajat nuklir DCIS.

Pendekatan noninferioritas digunakan untuk menilai apakah pemantauan aktif tidak lebih buruk secara klinis dibandingkan terapi standar, dengan margin noninferioritas ditetapkan sebesar 5%.

Partisipan:

Populasi penelitian terdiri dari wanita usia ≥40 tahun dengan diagnosis baru DCIS yang terdeteksi melalui skrining, dengan karakteristik risiko rendah:

• Derajat nuklir 1–2
• Reseptor hormon (estrogen atau progesteron) positif
• HER2 negatif
• Tanpa bukti kanker invasif.

Diagnosis pasien perlu dikonfirmasi oleh dua ahli patologi untuk memastikan inklusi. Di lain pihak, kriteria eksklusi meliputi adanya gejala klinis payudara atau massa pada pencitraan awal, yang dapat mengindikasikan penyakit yang lebih agresif. Dengan demikian, populasi yang diteliti benar-benar merepresentasikan kelompok DCIS risiko rendah yang sesuai untuk pendekatan konservatif.

Perlakuan dan Parameter Luaran:

Intervensi pada kelompok guideline-concordant care mencakup pembedahan, yaitu mastektomi atau breast-conserving surgery, dengan atau tanpa radioterapi sesuai praktik standar. Pilihan antara mastektomi atau breast-conserving surgery ditentukan oleh pasien bersama dokter bedah. Pasien yang menjalani breast conserving surgery dapat ditawarkan radioterapi tambahan atau terapi endokrin. Mammografi diagnostik dilakukan setiap 12 bulan untuk payudara yang terkena.

Sementara itu, kelompok monitoring aktif tidak langsung menjalani operasi, tetapi dipantau secara ketat dengan pemeriksaan fisik dan mamografi berkala. Mammografi dilakukan setiap 6 bulan untuk payudara yang terkena dan setiap 12 bulan untuk payudara yang tidak terkena. Pasien dengan benjolan payudara baru, perubahan pada puting atau kulit saat pemeriksaan fisik, adanya temuan pencitraan yang mengarah pada kemungkinan perkembangan penyakit direkomendasikan menjalani biopsi inti (core needle biopsy).

Tindakan operasi dilakukan jika biopsi mengidentifikasi adanya kanker invasif. Untuk lesi payudara jinak, atipia, atau DCIS, monitoring aktif dilanjutkan. Pasien yang ingin menjalani operasi kapan pun, dengan alasan apa pun, dapat melanjutkan ke tindakan operasi setelah berkonsultasi dengan dokter bedah. Alasan operasi dan diagnosis patologi dari hasil eksisi bedah kemudian dicatat. Pasien pada kedua kelompok juga dapat memilih untuk menjalani terapi endokrin setelah berkonsultasi dengan dokter.

Luaran primer penelitian adalah angka kumulatif kejadian kanker payudara invasif ipsilateral dalam 2 tahun setelah diagnosis. Luaran sekunder meliputi overall survival, serta angka penggunaan terapi tambahan seperti mastektomi, radioterapi, dan kemoterapi, serta patient-reported outcomes.

Analisis statistik menggunakan kurva Kaplan-Meier untuk menghitung insidensi kumulatif dan menentukan apakah monitoring aktif memenuhi kriteria noninferioritas dibandingkan terapi standar. Studi ini dirancang secara prospektif dengan ukuran sampel yang memadai untuk mencapai kekuatan uji 80%.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil studi COMET melibatkan 957 pasien yang berhasil dirandomisasi dengan karakteristik dasar yang seimbang antara kelompok guideline-concordant care dan monitoring aktif, sehingga validitas internal penelitian cukup baik. Median usia sekitar 63 tahun, dengan mayoritas pasien memiliki DCIS derajat nuklir 2.

Luaran Primer:

Untuk luaran primer, yaitu angka kejadian kanker invasif ipsilateral dalam 2 tahun, analisis intention-to-treat menunjukkan angka 5,9% pada kelompok terapi standar dibandingkan 4,2% pada kelompok monitoring aktif, dengan selisih −1,7%. Hasil ini memenuhi kriteria noninferioritas secara klinis, karena batas berada di bawah margin noninferioritas yang telah ditetapkan (5%).

Pada analisis per-protokol, angka kejadian kanker invasif justru lebih rendah secara bermakna pada kelompok monitoring aktif (3,1%) dibandingkan guideline-concordant care (8,7%), dengan selisih −5,6%. Temuan ini menunjukkan superioritas monitoring aktif secara statistik, meskipun interpretasinya harus hati-hati karena adanya cross-over yang cukup tinggi, yang berpotensi menimbulkan bias seleksi.

Luaran Sekunder:

Dari sisi karakteristik kanker invasif yang muncul, tidak terdapat perbedaan bermakna dalam ukuran tumor atau stadium antara kedua kelompok, dan sebagian besar kasus berada pada stadium awal (T1). Tidak ada perbedaan signifikan dalam derajat histologis maupun keterlibatan nodus, sehingga secara klinis tidak ditemukan bukti bahwa monitoring aktif menghasilkan kanker yang lebih agresif.

Selain itu, overall survival serupa pada kedua kelompok, dengan hanya 6 kematian yang tidak terkait kanker payudara, sehingga tidak ada perbedaan bermakna secara klinis dalam mortalitas.

Dalam hal terapi yang diterima, kelompok monitoring aktif secara signifikan menjalani lebih sedikit intervensi invasif, termasuk pembedahan (16,9% vs 55,8%) dan radioterapi (7,4% vs 26,6%). Tingkat mastektomi relatif rendah dan tidak berbeda signifikan antara kelompok dalam analisis intention-to-treat, meskipun lebih rendah pada pasien yang monitoring aktif dalam analisis berdasarkan terapi aktual.

Analisis subkelompok menunjukkan bahwa pada pasien yang menerima terapi endokrin, angka kanker invasif lebih rendah pada kelompok monitoring aktif (3,21% vs 7,15%), dengan perbedaan −3,94%. Hal ini mengindikasikan bahwa kombinasi monitoring aktif dengan terapi endokrin dapat menjadi strategi yang sangat efektif dalam mengendalikan DCIS risiko rendah.

Kelebihan Penelitian

Desain penelitian ini berupa randomized controlled trial (RCT) dengan pendekatan noninferioritas, yang merupakan standar emas dalam evaluasi intervensi klinis, sehingga memberikan tingkat bukti yang baik. Selain itu, studi ini bersifat pragmatic trial, dilakukan multicenter, sehingga meningkatkan generalisasi hasil ke praktik klinis nyata.

Proses randomisasi yang distratifikasi serta kesetaraan karakteristik awal antar kelompok juga memperkuat validitas internal. Kekuatan lain adalah keterlibatan pasien (patient advocate) dalam penentuan luaran, termasuk patient-reported outcomes, yang meningkatkan relevansi klinis dan patient-centeredness. Pengumpulan data secara prospektif dengan protokol pemantauan yang jelas juga menjadi nilai tambah.

Kelebihan penting lainnya adalah pemilihan populasi yang sangat spesifik, yaitu DCIS risiko rendah yang terdefinisi dengan ketat, termasuk konfirmasi diagnosis oleh dua ahli patologi. Lebih lanjut, studi ini mengevaluasi tidak hanya luaran onkologis, tetapi juga penggunaan terapi invasif, sehingga memberikan gambaran mengenai potensi pengurangan overtreatment.

Limitasi Penelitian

Tingkat cross-over antara kelompok intervensi relatif tinggi, di mana sebagian pasien tidak menjalani terapi sesuai alokasi awal. Hal ini dapat menimbulkan bias seleksi, terutama pada analisis per-protokol yang menunjukkan superioritas monitoring aktif. Selain itu, follow-up yang masih pendek (2 tahun) membatasi kemampuan untuk menilai luaran jangka panjang, seperti kekambuhan invasif atau mortalitas, yang pada DCIS dapat muncul setelah periode lebih lama.

Keterbatasan lain adalah rendahnya event rate, sehingga beberapa analisis, termasuk karakteristik kanker invasif dan subkelompok tertentu, mungkin underpowered untuk mendeteksi perbedaan bermakna. Selain itu, populasi studi didominasi oleh pasien kulit putih, sehingga penerapan hasil ke populasi yang lebih beragam masih terbatas.

Lebih lanjut, karena studi ini hanya mencakup DCIS risiko rendah, hasilnya tidak dapat digeneralisasi ke pasien dengan DCIS risiko tinggi atau dengan fitur biologis yang lebih agresif. Selain itu, meski batas noninferioritas dipilih berdasarkan data yang dipublikasikan dan masukan dari para pemangku kepentingan, batas ini dapat dianggap cukup longgar dibandingkan dengan angka kejadian kanker invasif yang lebih rendah dari yang diperkirakan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Secara keseluruhan, hasil penelitian ini mengindikasikan bahwa monitoring aktif merupakan alternatif yang aman dan secara klinis tidak inferior dibandingkan terapi standar untuk DCIS risiko rendah, dengan keuntungan tambahan berupa pengurangan intervensi yang tidak perlu, tanpa adanya peningkatan risiko terhadap luaran onkologis jangka pendek.

Di Indonesia, monitoring aktif dapat menjadi strategi untuk mengurangi overtreatment, biaya, serta morbiditas akibat operasi dan radioterapi, yang merupakan aspek penting di sistem kesehatan dengan keterbatasan sumber daya. Namun, implementasinya juga perlu memperhatikan:

• Ketersediaan patologi diagnostik yang akurat
• Akses terhadap pemantauan klinis yang mudah dan terjamin
• Kepatuhan pasien terhadap pemantauan jangka panjang
• Preferensi pasien

Uji klinis lebih lanjut dengan durasi follow up yang lebih panjang juga masih diperlukan untuk mengkonfirmasi luaran klinis dan keamanan dari strategi monitoring aktif dibandingkan dengan manajemen aktif.