Insulin di otak berperan dalam modulasi perilaku makan, terjaganya energi di hipotalamus, dan proses terbentuknya memori di hipokampus. Reseptor insulin diekspresikan ke seluruh otak, termasuk di regio yang berperan dalam regulasi mood, seperti nukleus accumbens (NAc), area ventral tegmental (VTA), amigdala, dan nuclei raphe.[1]

Pada pasien gangguan depresi mayor tanpa komorbiditas diabetes mellitus tipe 2, ditemukan adanya intoleransi glukosa dan kegagalan untuk berespon terhadap insulin eksogen. Selain itu, terdapat juga data yang menunjukkan bahwa resistensi insulin yang lebih menonjol berkaitan dengan derajat depresi yang lebih berat.[1,2]

Mekanisme Depresi Mencetuskan Resistensi Insulin

Terdapat beberapa mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan bagaimana depresi dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin, antara lain:

• Depresi berkaitan dengan abnormalitas aksis HPA (hypothalamic–pituitary–adrenal) dan hiperkortisolemia. Kedua kondisi tersebut berefek antagonis terhadap insulin sehingga menyebabkan terjadinya resistensi insulin[2,3]
• Depresi berkaitan dengan terjadinya respons inflamasi kronis tingkat rendah. Respons inflamasi ini selanjutnya mencetuskan terjadinya apoptosis sel beta pankreas dan berpotensi menyebabkan resistensi insulin[2]
• Respons inflamasi pada kondisi depresi berupa peningkatan kadar sitokin, termasuk tumor necrosis factor alpha(TNF-α) dan interleukin 6 (IL-6), berkaitan dengan terjadinya desensitisasi reseptor insulin yang mengakibatkan terjadinya sindrom metabolik[2,3]
• Depresi juga berhubungan erat dengan disrupsi ritme sirkadian, inaktivitas fisik, dan perilaku diet yang buruk. Ketiga hal tersebut merupakan faktor risiko dari resistensi insulin[2]

Mekanisme Resistensi Insulin Mencetuskan Depresi

Sementara itu, resistensi insulin berkaitan dengan terjadinya depresi lewat mekanisme:

• Resistensi insulin menghambat transpor glukosa ke dalam otak dan neuron. Reduksi transpor glukosa ke neuron berdampak pada gangguan metabolisme energi di otak yang terjadi pada depresi dan diabetes mellitus tipe 2. Selanjutnya akan terjadi peningkatan apoptosis neuron, reduksi neurogenesis, dan peningkatan advanced glycation end product(AGE) yang telah dilaporkan berkaitan beratnya gejala depresi[2,3]
• Secara fisiologis, insulin meningkatkan kadar hormon adrenokortikotropin dan kortikosteron, yang berfungsi untuk aktivasi aksis HPA. Adanya penumpulan reseptor insulin di nukleus arkuata dari hipotalamus mendorong terjadinya penurunan respons vasopressin yang berguna untuk mencegah stres[1]
• Pada hewan coba, juga ditemukan bahwa gangguan insulin dapat mengganggu metabolisme monoamine, seperti serotonin, dopamine, dan noradrenalin. Resistensi insulin juga berkaitan dengan gangguan signal dopamine dan mekanisme reward, sehingga akan mendorong terjadinya eksaserbasi tanda dan gejala depresi[2,4]

Basis Bukti Peningkatan Risiko Depresi pada Pasien Dengan Resistensi Insulin

Sebuah studi kohort prospektif multisenter berbasis populasi yang menganalisis data 233.452 dewasa Korea dari Kangbuk Samsung Health Study mengevaluasi hubungan antara resistensi insulin dan kejadian depresi. Selama rerata follow-up 4,8 ± 2,9 tahun, teridentifikasi 38.801 kasus depresi baru. Dalam studi ini, didapatkan adanya hubungan positif dan dose-dependent antara resistensi insulin dan risiko depresi, dengan asosiasi lebih kuat pada individu <40 tahun, normoglikemik, overweight, dan rasio otot-lemak rendah.[5]

Hasil serupa ditunjukkan oleh studi observasional lain yang menganalisis data 12.011 partisipan dewasa dari National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Dalam studi ini, sebanyak 971 partisipan dengan depresi dibandingkan dengan 11.040 tanpa depresi. Hasil menunjukkan bahwa penanda resistensi insulin, seperti lipid accumulation product (LAP) dan triglyceride-glucose index (TyG) berasosiasi signifikan dengan depresi.[6]

Efek Obat Antidiabetes Terhadap Gejala Depresi

Pengobatan depresi dengan antidepresan sering kali mengalami kegagalan dan berkembang menjadi resistensi antidepresan walaupun sudah dilakukan optimasi dosis dan durasi penggunaan. Adanya mekanisme resistensi insulin, baik pada depresi dan diabetes, membawa kecurigaan baru mengenai apakah obat antidiabetes juga akan bermanfaat sebagai antidepresan.[1,7,8]

Mekanisme Sinyal Insulin dan Efek Antidepresan Terkait

Sinyal insulin intraseluler terdiri dari 2 jalur utama, yaitu jalur insulin receptor substrate (IRS)-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Serine/threonine kinase (Akt) dan jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK).

Kedua jalur tersebut juga terlibat dalam patofisiologi depresi. Selanjutnya, sinyal insulin juga meregulasi mood lewat modulasi neurogenesis, termasuk neurogenesis hipokampus. Perubahan sinyal insulin di otak turut menginduksi terjadinya disfungsi monoaminergik.[1]

Terdapat suatu penelitian pada hewan coba yang menunjukkan bahwa liraglutide bermanfaat dalam sinyal insulin, perbaikan performa memori, dan gejala depresi. Liraglutide sendiri bekerja sebagai analog incretin yang berikatan dengan reseptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1-R) dan meningkatkan sinyal insulin. Penggunaan obat injeksi sendiri dianggap memiliki kelebihan berupa kemampuan melewati sawar darah otak.[1,9]

Metformin

Terdapat data yang menunjukkan adanya keterkaitan metformin dengan regulasi energi selular, termasuk protein mitokondrial dan adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK).

Penelitian kohort di tahun 2014 terhadap pasien diabetes dengan komorbiditas depresi yang menggunakan metformin, menunjukkan adanya perbaikan perilaku depresif jika dibandingkan kondisi basal. Sementara itu, perbandingan efek antidepresan antara metformin dengan sertraline pada kelompok pasien dengan komorbiditas obesitas, saat ini masih dalam uji klinis tahap 4.[1]

Agonis Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARγ)

Agonis PPARγ seperti thiazolidinediones, rosiglitazone, dan pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin dan digunakan sebagai obat antidiabetik. Rosiglitazone dan pioglitazone juga menunjukkan efek antidepresan pada beberapa penelitian. Namun, pioglitazone lebih berefek pada pasien dengan resistensi insulin dan efikasinya dilaporkan lebih baik pada subjek yang lebih muda.[1]

Efek Antidepresan terhadap Resistensi Insulin

Data mengenai interaksi antidepresan terhadap respons insulin, masih belum adekuat. Terdapat penelitian yang menunjukkan bahwa terapi depresi, terutama dengan agen serotonik seperti selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), dapat memperbaiki respons insulin.

Sementara itu, data penelitian lain menunjukkan bahwa agen adrenergik, seperti tricyclic antidepressants (TCA), berkaitan dengan peningkatan risiko hiperglikemia dan resistensi insulin. Namun, terdapat data penelitian lain yang menunjukkan bahwa tidak ada kaitan antara antidepresan dengan sensitivitas insulin.[2]

Di sisi lain, uji klinis open label oleh Rashidian et al (2021) terhadap 95 penderita gangguan depresi mayor, menunjukkan bahwa resistensi insulin menjadi  prediktor dari respons terhadap antidepresan vortioxetine. Data tersebut menunjukkan bahwa kondisi resistensi insulin lebih tinggi berkaitan dengan fungsi fungsional dan kognitif yang lebih buruk dan respons terapi terhadap vortioxetine yang lebih buruk pula.[2]

Lebih lanjut, dalam sebuah studi observasional di Inggris, dilaporkan bahwa pasien depresi yang mengalami resistensi insulin memiliki jumlah serta variasi resep antidepresan yang lebih banyak, durasi terapi lebih panjang, dan risiko non-response atau resistensi antidepresan lebih tinggi.[7]

Kesimpulan

Depresi dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin dan demikian pula sebaliknya. Mekanisme yang mungkin berperan dalam proses ini antara lain abnormalitas aksis HPA, respons inflamasi, gangguan fisik terkait depresi (disrupsi irama sirkadian, inaktivitas fisik, dan pola diet buruk), hambatan transpor glukosa ke neuron, serta gangguan metabolisme glukosa otak dan gangguan metabolisme monoamine.

Berbagai bukti ilmiah juga menunjukkan bahwa resistensi insulin berkaitan dengan gejala depresi yang lebih berat dan respon terhadap pengobatan yang lebih buruk. Selain itu, ada pula bukti yang mengimplikasikan bahwa terapi terhadap resistensi insulin dapat memperbaiki luaran klinis depresi. Meski begitu, perlu diperhatikan bahwa sebagian besar bukti tersebut berasal dari studi observasional, yang belum dapat memastikan hubungan kausatif langsung.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha