Hormon estrogen yang dihasilkan sebelum menopause dapat melindungi wanita dari penyakit kardiovaskular dan osteoporosis. Berbagai studi telah menyimpulkan hubungan antara usia menopause yang lebih tua dengan mortalitas, insidensi penyakit kardiovaskular, dan osteoporosis yang lebih rendah. Sebuah studi meta analisis di tahun 2016 menyimpulkan bahwa menopause pada usia 45 tahun atau kurang dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular sebanyak 50%.[3,4]

Onset Menopause

Usia median menopause bervariasi antar negara dan populasi. Usia median menopause pada lima golongan etnis di Amerika Serikat adalah 52,54 tahun. Sedangkan di Asia, rerata usia menopause berkisar dari 46,8 tahun di India hingga 51 tahun di Indonesia.[5]

Usia onset menopause dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk genetik, berat badan, pola makan, aktivitas fisik, penggunaan kontrasepsi, dan riwayat merokok. Wanita dengan tingkat edukasi yang lebih tinggi, pekerjaan yang lebih stabil, dan kesehatan yang lebih baik cenderung memiliki onset menopause lebih lambat.[5]

Faktor genetik tidak sepenuhnya menentukan waktu menopause pada wanita. Berbagai faktor yang dapat dimodifikasi juga memainkan peranan penting dalam penuaan ovarium. Meskipun sebagian besar masih bersifat retrospektif, tetapi berbagai studi telah menunjukkan bahwa riwayat merokok dapat diasosiasikan dengan usia menopause yang lebih awal pada berbagai populasi.[6-9]

Hubungan Merokok dan Onset Menopause

Faktor lingkungan yang menunjukkan hubungan paling konsisten dengan menopause dini adalah merokok. Hubungan antara merokok dan onset menopause dini telah tampak sejak penelitian-penelitian yang dilakukan pada tahun 1970-an. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa wanita perokok mengalami menopause +1−2 tahun lebih cepat daripada wanita yang tidak merokok.[6,10]

Meskipun selisih 1−2 tahun tidak begitu signifikan secara individual, tetapi hal ini memiliki dampak yang besar secara global. Akibat merokok dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dan mortalitas dalam skala besar.[6]

Sebuah analisis gabungan dari 17 penelitian menemukan bahwa wanita perokok aktif memiliki risiko 2 kali lipat lebih tinggi mengalami menopause pada usia <40 tahun daripada wanita yang tidak pernah merokok. Pada wanita perokok meningkat risiko 80% untuk mengalami menopause di usia 40−44 tahun. Wanita perokok yang telah berhenti merokok juga mengalami peningkatan risiko, meskipun jauh lebih rendah yaitu 10−15%.[11]

Analisis ini juga menemukan adanya hubungan dosis dengan respon yang amat kuat pada wanita perokok aktif maupun mantan perokok. Intensitas yang tinggi, durasi yang lebih lama, dosis kumulatif yang lebih tinggi, usia mulai merokok yang lebih muda, serta waktu sejak berhenti merokok yang lebih singkat, memiliki asosiasi positif dengan risiko menopause dini yang lebih tinggi.[11]

Durasi Merokok dan Waktu Berhenti Merokok

Durasi merokok merupakan variabel prediktor yang paling kuat. Wanita perokok yang telah berhenti selama >10 tahun menunjukkan risiko menopause dini yang hampir sama dengan wanita yang tidak pernah merokok. Wanita perokok yang berhenti pada usia awal 30-an memiliki risiko jauh lebih rendah dibandingkan mereka yang berhenti pada usia awal 40-an.[11-13]

Hal tersebut menunjukkan bahwa usia berhenti merokok yang semakin muda, sebaiknya sebelum usia 30 tahun, dapat menurunkan risiko menopause dini. Walaupun mantan perokok tampaknya tetap memiliki risiko lebih tinggi mengalami menopause dini, tetapi risiko ini paling signifikan pada wanita yang tetap merokok hingga akhir masa reproduktif mereka.[11-13]

Jumlah Konsumsi Rokok

Jumlah konsumsi rokok juga berhubungan dengan risiko menopause dini. Studi oleh Tawfik et al menunjukkan bahwa perokok aktif yang telah merokok >26 tahun dan merokok >10 batang/hari memiliki risiko lebih tinggi mengalami menopause dini daripada perokok aktif dengan jumlah rokok yang lebih sedikit.[14]

Sementara itu, penelitian Whitcomb et al menunjukkan bahwa risiko terbesar terdapat pada perokok aktif dengan konsumsi 20 pak/tahun atau lebih. Penelitian ini tidak menemukan adanya peningkatan risiko pada mantan perokok dengan durasi dan jumlah rokok yang rendah. Risiko meningkat pada mantan perokok yang telah merokok >10 pak/tahun.[13]

Eksposur Asap Rokok

Eksposur terhadap asap rokok sekunder atau perokok pasif juga diasosiasikan dengan onset menopause yang lebih dini. Studi observasional prospektif women’s health initiative menunjukkan bahwa wanita tidak merokok tetapi terekspos asap rokok sekunder pada level tinggi mengalami menopause rata-rata 13 bulan lebih dini. Bahkan, efek asap rokok sekunder yang dialami wanita pada periode prenatal atau anak-anak dapat menyebabkan menopause lebih dini saat dewasa.[14,15]

Mekanisme Merokok Mempengaruhi Menopause Dini

Hidrokarbon pada asap rokok dapat menginduksi menopause dini melalui beberapa jalur, yaitu:

• Mengurangi jumlah folikel primordial dan folikel yang tengah berkembang
• Menghambat sintesis estrogen
• Meningkatkan metabolisme estrogen pada hepar[16]

Kadar Hormon Estrogen Rendah

Sebuah penelitian yang dilakukan pada tahun 1977−1984, pada 5000 wanita berusia >34 tahun, menunjukkan bahwa perokok memiliki level estradiol 19% lebih rendah daripada wanita tidak merokok. Studi lain yang melibatkan 603 wanita pasca menopause juga menemukan bahwa perokok aktif memiliki level metabolit estrogen yang lebih rendah, baik dalam bentuk estradiol, 1-methoxyestradiol, estriol, dan 16-epiestriol.[16]

Ekskresi estrogen selama fase luteal pada perokok hanya sepertiga dari wanita tidak merokok. Kondisi ini kemungkinan karena komponen asap rokok dapat menginhibisi aromatase dan menginduksi oksidasi estrogen.[16]

Selain itu, merokok juga dapat menginduksi keadaan hipoestrogenik melalui perubahan level hormon pada aksis HPA (hypothalamus pituitary adrenal axis), termasuk hormon adrenokortikotropik, kortisol, dan dehidroepiandrosteron. Merokok juga dapat mengurangi efikasi estrogen dengan meningkatkan klirens hepatik estrogen, termasuk estrogen oral dalam terapi sulih hormon.[17,18]

Kematian Folikel Ovarium

Komponen-komponen pada asap rokok, seperti  hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH) dan kadmium juga terlibat pada jalur yang mengatur kematian folikel, baik melalui reseptor hidrokarbon aril pada sel granulosa maupun inhibisi pada gap-junction antara oosit dan sel granulosa. Germ cell wanita amat rentan pada paparan asap rokok, termasuk pada fase kritis pengembangan folikel primordial, di mana terjadi pembelahan mitotik dari oogonia.[19]

Studi pada tikus hamil yang dipaparkan asap rokok menemukan bahwa bayi tikus yang lahir memiliki jumlah folikel primordial dan primer hanya 50% dari normal. Pada manusia, paparan asap rokok in-utero diasosiasikan dengan penurunan jumlah oogonia yang sangat signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa paparan asap rokok tidak hanya penting pada usia dewasa, tetapi sangat penting sejak janin dan anak-anak.[20]

Kadar Hormon FSH Tinggi

Pada wanita perokok aktif, level follicle stimulating hormone (FSH) basal lebih tinggi secara signifikan daripada yang tidak merokok. Level FSH meningkat sebanyak 66% pada wanita perokok aktif, dan 39% pada  wanita perokok pasif jika dibandingkan dengan yang tidak merokok.[16,19]

Kadar Hormon AMH Sangat Rendah

Selain itu, level antimullerian hormone (AMH) yang sangat rendah ditemukan juga pada wanita perokok yang ingin menjalani fertilisasi in-vitro (IVF) dan pada populasi umum. Pada sampel 284 wanita berusia 38−50 tahun, level AMH 44% lebih rendah pada perokok daripada wanita yang tidak pernah merokok. Mantan perokok dan perokok pasif tidak menunjukkan hubungan tertentu dengan AMH. Level AMH turun lebih drastis menjelang akhir usia reproduksi, dengan penurunan sekitar 121% per tahun dibandingkan dengan wanita tidak merokok.[10]

Faktor Genetik

Beberapa penelitian juga menemukan faktor-faktor genetik tertentu yang berperan dalam hubungan antara merokok dan menopause. Bukti awal menunjukkan bahwa perokok berat yang memiliki varian genetik pada gen CYP3A4*1B jauh lebih mungkin memasuki menopause selama masa penelitian, dibandingkan dengan wanita tidak merokok yang memiliki mutasi yang sama.[14]

Kesimpulan

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa merokok dapat mempengaruhi usia saat menopause. Walaupun sebagian besar penelitian masih bersifat retrospektif dengan hasil yang tidak sepenuhnya seragam, tetapi dengan menilik penelitian yang melibatkan berbagai populasi dan dengan jumlah sampel yang besar, dapat disimpulkan bahwa merokok dapat mempercepat usia onset menopause secara signifikan.

Durasi dan intensitas merokok memiliki asosiasi yang kuat dengan menopause dini dan infertilitas. Mantan perokok menunjukkan risiko menopause dini yang berkurang seiring waktu, terutama jika pemberhentian merokok dilakukan sebelum usia 30 tahun.

Asap rokok sekunder sejak janin diasosiasikan dengan deplesi folikel pada ovarium, sehingga meningkatkan risiko menopause dini. Oleh karena itu, penting untuk melakukan edukasi berhenti merokok pada wanita di usia reproduktif, ibu hamil, dan anggota keluarga ibu hamil.