Latar Belakang dan Tujuan: Metformin direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk manajemen diabetes tipe 2 setelah perubahan gaya hidup dan diet. Penggunaan metformin dalam jangka panjang berkaitan dengan defisiensi vitamin B12. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menginvestigasi efek metformin terhadap level vitamin B12 dan mengidentifikasi faktor risiko.

Metode: Pencarian literatur dilakukan menggunakan MEDLINE, PubMed, dan ProQuest Central. Artikel yang dipilih adalah artikel peer-reviewed, ditulis dalam Bahasa Inggris, dan diterbitkan pada tahun 2025 ke atas. Artikel yang dieksklusi adalah laporan kasus, tinjauan, meta-analisis, dan artikel yang tidak memiliki akses teks lengkap.

Hasil: Secara total, sebanyak 21 artikel memenuhi kriteria inklusi. Terdapat hubungan yang signifikan antara penggunaan metformin dan kadar vitamin B12 pada 17 studi, sementara 4 studi lain tidak menemukan hubungan tersebut. Faktor risiko yang diteliti meliputi dosis metformin, durasi pengobatan, usia pasien, dan etnis pasien.

Kesimpulan: Secara keseluruhan, penggunaan metformin berkaitan dengan konsentrasi vitamin B12 yang lebih rendah. Dosis yang lebih tinggi dan durasi pengobatan yang lebih lama dapat meningkatkan risiko defisiensi vitamin B12. Skrining vitamin B12 rutin direkomendasikan dengan memprioritaskan pasien yang berisiko tinggi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi kapan pemantauan harus dimulai.

Ulasan Alomedika

Metformin sering diresepkan karena merupakan lini pertama terapi diabetes mellitus tipe 2 setelah perubahan gaya hidup dan diet. Penggunaan metformin sering berjangka panjang, sehingga efek samping metformin perlu diperhatikan oleh klinisi.

Beberapa penelitian menunjukkan bukti bahwa penggunaan metformin jangka panjang dan dosis tinggi dapat mengganggu kadar vitamin B12. Pada level seluler, vitamin B12 berperan sebagai kofaktor untuk enzim yang memiliki peran penting pada sintesis DNA dan neuroproteksi. Defisiensi vitamin B12 bisa menyebabkan abnormalitas hematologi, demielinasi akson progresif, dan neuropati perifer.

Tinjauan sistematik ini bertujuan untuk menginvestigasi efek metformin terhadap level vitamin B12 dan mengidentifikasi faktor-faktor yang meningkatkan risiko defisiensi B12 pada pengguna metformin. Dengan mengetahui faktor risiko, dokter diharapkan dapat mengidentifikasi defisiensi vitamin B12 lebih awal.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan tinjauan sistematik mini yang mengikuti PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Kriteria inklusi mencakup penelitian orisinal yang diterbitkan di jurnal peer-reviewed mulai tahun 2015 ke atas dan ditulis dalam Bahasa Inggris. Kriteria eksklusi mencakup artikel tinjauan, meta-analisis, laporan kasus, dan studi in vitro maupun studi hewan.

Strategi pencarian sudah sesuai pernyataan PRISMA dan peneliti juga melampirkan diagram alur pencarian. Namun, ada limitasi seperti penggunaan hanya tiga database penelitian, pembatasan tahun terbit, dan pembatasan bahasa, yang memungkinkan adanya bias seleksi.

Peneliti juga tidak melakukan analisis statistik formal (meta-analisis) karena alasan heterogenitas desain studi dan heterogenitas sampel pada artikel-artikel yang diikutkan. Hasil hanya disajikan melalui ringkasan kualitatif setiap artikel dan sintetis naratif yang mendeskripsikan faktor-faktor risiko terkait.

Ulasan Hasil Penelitian

Dalam proses pencarian awal, didapatkan 639 artikel. Setelah penghapusan duplikasi dan proses penyaringan, didapatkan 21 artikel yang kemudian dimasukkan ke dalam tinjauan sistematis ini. Sebanyak 12 dari 21 artikel adalah studi cross-sectional. Sisanya adalah case-control, studi observasional, dan satu randomized controlled trial (RCT).

Ukuran sampel dari artikel-artikel yang didapat bervariasi antara 72 hingga 3.124 pasien. Terdapat variasi pada definisi defisiensi vitamin B12 tetapi sebagian besar studi menggunakan ambang batas <133-150 pmol/L. Perlu diingat bahwa perbedaan definisi pada setiap artikel ini bisa memengaruhi prevalensi yang dilaporkan. Dosis dan durasi metformin yang diberikan berkisar dari 500 mg hingga 2.500 mg dengan durasi terapi metformin terpendek yang dianalisis adalah 3 bulan atau 6 bulan.

Sebanyak 17 studi menemukan asosiasi yang signifikan antara penggunaan metformin dan penurunan kadar vitamin B12. Terdapat 11 studi yang membandingkan pengguna metformin dan orang yang tidak menggunakan metformin, yang menunjukkan bahwa prevalensi defisiensi vitamin B12 lebih tinggi pada pengguna metformin.

Sebanyak 4 studi tidak menemukan asosiasi signifikan antara penggunaan metformin dengan defisiensi vitamin B12. Pada analisis faktor risiko, 9 dari 10 studi mendukung korelasi signifikan bahwa dosis metformin yang lebih tinggi berkaitan dengan kadar vitamin B12 yang lebih rendah dan risiko defisiensi vitamin B12 yang lebih tinggi.

Enam dari 9 studi menemukan asosiasi signifikan bahwa durasi pengobatan metformin yang lebih lama berpengaruh terhadap defisiensi vitamin B12. Delapan dari 13 studi mendukung adanya asosiasi signifikan antara usia dan defisiensi B12. Kelompok usia yang lebih tua (>60 tahun) secara signifikan terkait dengan kadar vitamin B12 yang lebih rendah dan prevalensi defisiensi vitamin B12 yang lebih tinggi.

Mayoritas artikel yang didapat memiliki desain cross-sectional (12 dari 21 studi). Desain tersebut tidak dapat membuktikan hubungan sebab akibat yang jelas, sehingga tidak diketahui apakah metformin memang menyebabkan defisiensi vitamin B12 atau apakah defisiensi vitamin B12 memang sudah ada sebelum terapi.

Tinjauan sistematik ini juga tidak melakukan penilaian atau pemeringkatan kualitas studi sehingga membuat hasil menjadi samar. Contohnya, temuan dari RCT diperlakukan sama dengan studi cross-sectional yang rentan bias.

Kelebihan Penelitian

Tinjauan sistematik ini memiliki kelebihan berupa pembahasan permasalahan klinis yang sangat relevan. Tinjauan sistematik ini membahas defisiensi vitamin B12 sebagai efek samping metformin, yang memang merupakan obat lini pertama dan digunakan oleh banyak pasien diabetes, sehingga temuan tinjauan ini memiliki dampak yang besar untuk manajemen pasien dengan metformin.

Tinjauan sistematik ini berhasil mengidentifikasi faktor risiko seperti dosis metformin yang tinggi, durasi pengobatan yang lama, dan usia lanjut sebagai prediktor terjadinya defisiensi vitamin B12. Secara klinis, tinjauan sistematik ini dapat menjadi dasar untuk pengambilan keputusan terkait skrining defisiensi vitamin B12 dan suplementasi vitamin B12 pada pasien-pasien yang berisiko tinggi.

Limitasi Penelitian

Dalam tinjauan sistematik ini, penulis menyatakan ada dua keterbatasan utama yang dapat memengaruhi kualitas bukti dan generalisasi temuan. Pertama adalah polifarmasi yang tidak dapat didefinisikan sebagai variabel pengganggu. Contohnya, obat-obat golongan Proton-Pump Inhibitors (PPI) yang sering digunakan oleh pasien diabetes tipe 2 mungkin memengaruhi penyerapan vitamin B12.

Keterbatasan yang kedua adalah inkonsistensi ambang batas defisiensi vitamin B12. Hal ini dikarenakan artikel-artikel yang ada menggunakan definisi atau ambang batas yang berbeda untuk defisiensi vitamin B12. Terdapat variasi yang signifikan dan ekstrim pada beberapa artikel, sehingga inkonsistensi ini berdampak pada hasil tinjauan.

Selain itu, tinjauan sistematik ini juga tidak membuat penilaian kualitas artikel, sehingga memiliki risiko bias yang menyebabkan kesimpulan kurang dapat dipercaya. Penelitian ini juga mungkin memiliki bias seleksi karena pencarian literatur yang terbatas.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Di Indonesia, metformin digunakan sebagai terapi lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 setelah perubahan gaya hidup dan diet. Penggunaan metformin telah terbukti berkaitan dengan penurunan kadar vitamin B12. Hasil tinjauan ini semakin memperkuat bukti tersebut, sekaligus mengidentifikasi faktor risiko defisiensi, yakni dosis metformin yang lebih tinggi, durasi terapi yang lebih lama, dan usia lanjut.[1,2]

Hasil tinjauan ini bisa dijadikan pertimbangan ketika dokter hendak membuat keputusan terkait pasien mana yang perlu diskrining dan perlu diberikan suplementasi vitamin B12. Pasien dengan faktor-faktor risiko tersebut sebaiknya dimonitor dengan lebih ketat.