Tujuan:  Mengevaluasi efek terapi oksigen hiperbarik pada kulit populasi yang menua secara normal, nonpatologis.

Metode: Penelitian ini dilakukan sebagai uji klinis prospektif. Setelah menandatangani surat persetujuan medis dan menjalani evaluasi dasar, subjek menjalani periode kontrol tanpa intervensi selama tiga bulan, diikuti oleh tiga bulan sesi harian terapi oksigen hiperbarik. Biopsi kulit diambil pada awal, setelah tiga bulan tanpa intervensi, dan 1-2 minggu setelah sesi terapi oksigen hiperbarik terakhir. Pewarnaan trichrome, orecin, lipofuscin, dan CD31 digunakan untuk mengevaluasi serat kolagen, serat elastin, sel tua, dan pembuluh darah.

Hasil: Dari kohort 70 peserta dalam studi populasi penuaan normal, 13 pasien laki-laki (usia 68,07 ± 2,5 tahun) memberikan persetujuan untuk biopsi kulit berulang. Setelah terapi oksigen hiperbarik, ada peningkatan yang signifikan dalam kepadatan kolagen (p<0,001, efek ukuran(eu)=1,10), panjang serat elastin (p<0,0001, eu=2,71), dan jumlah pembuluh darah (p=0,02, eu=1,00). Ada penurunan yang signifikan pada fragmentasi serat (p=0,012) dan sel tua jaringan (p=0,03, eu=0,94) pasca terapi oksigen hiperbarik. Tidak ada perubahan yang dicatat dalam kepadatan atau ketebalan serat elastin.

Kesimpulan: Studi ini mengindikasikan, untuk pertama kalinya pada manusia, bahwa terapi oksigen hiperbarik dapat secara signifikan memodulasi patofisiologi penuaan kulit pada populasi yang sehat. Dengan mekanisme angiogenesis dan pembersihan sel tua.

Ulasan Alomedika

Penuaan dapat ditandai dengan hilangnya integritas fisiologis secara progresif, yang berpuncak pada gangguan fungsi dan kerentanan terhadap penyakit dan kematian. Penuaan terjadi pada semua organ, tak terkecuali organ kulit. Terdapat 2 jenis penuaan pada kulit, yaitu penuaan intrinsik dan ekstrinsik. Penuaan intrinsik dipengaruhi oleh perjalanan fisiologis penuaan sel, sedangkan penuaan ekstrinsik pada kulit berkaitan dengan efek radiasi ultraviolet (UV) dan agen lingkungan lain.

Penuaan intrinsik ditandai dengan tanda penuaan seluler, termasuk penuaan sel, pemendekan telomer, ketidakstabilan genom, peradangan, dan disfungsi mitokondria. Faktor lain yang relevan adalah melemahnya molekul matriks ekstraseluler, seperti kolagen dan elastin, serta penurunan signifikan suplai darah ke kulit. Tanda-tanda klinis yang dapat dilihat adalah atrofi dermal dan hilangnya elastisitas.

Terapi oksigen hiperbarik (TOH) menggunakan oksigen 100% dalam tekanan lingkungan yang lebih tinggi dari 1 atmosfer absolut untuk meningkatkan jumlah oksigen terlarut dalam jaringan tubuh. Paparan hiperoksia intermiten berulang ini diduga dapat menginduksi restorasi fungsi mitokondria dan biogenesis, menstimulasi proliferasi sel induk, migrasi, diferensiasi, dan angiogenesis. Studi ini mengevaluasi efek terapi oksigen hiperbarik pada kulit populasi yang menua nonpatologis.

Ulasan Metode Penelitian

Studi prospektif ini dilakukan pada tahun 2016 hingga 2020 di Pusat Medis Shamir, Israel. Subjek penelitian adalah orang dewasa berusia 64 tahun ke atas yang hidup mandiri, dan dalam status fungsional dan kognitif yang baik. Kriteria eksklusi pasien adalah pengobatan sebelumnya dengan terapi oksigen hiperbarik untuk alasan apapun selama 3 bulan terakhir, riwayat keganasan selama setahun terakhir, penurunan kognitif patologis, penyakit ginjal kronis berat, diabetes mellitus tidak terkontrol, menggunakan imunosupresan, memiliki kontraindikasi MRI, perokok aktif, atau memiliki riwayat penyakit paru.

Setelah menandatangani persetujuan dan menjalani evaluasi dasar, subjek menjalani periode kontrol selama 3 bulan, diikuti oleh tiga bulan sesi terapi oksigen hiperbarik harian. Sesi harian dilakukan selama 60 kali, sebanyak 5 kali per minggu selama 3 bulan. Setiap sesinya, subjek menghirup oksigen 100% dengan masker pada 2ATA selama 90 menit dengan jeda udara 5 menit setiap 20 menit. Evaluasi dilakukan pada awal, setelah 3 bulan tanpa intervensi (kontrol), dan 1-2 minggu setelah sesi terapi oksigen hiperbarik terakhir.

Kohort penelitian ini merupakan bagian dari kohort yang lebih besar dari penelitian sebelumnya yang hanya mencakup pasien yang menyetujui tindakan biopsi kulit. Penelitian sebelumnya ini memiliki luaran utama untuk mengevaluasi fungsi kognitif pada subjek. Sedangkan evaluasi biopsi kulit hanya merupakan luaran sekunder, karena tindakan ini termasuk tindakan yang invasif.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari kohort 70 peserta dalam studi populasi penuaan normal, 13 pasien memberikan persetujuan untuk tindakan biopsi kulit. Semua menyelesaikan 3 intervensi biopsi (awal penelitian, periode kontrol tiga bulan, dan pasca terapi oksigen hiperbarik). Hanya laki-laki yang memberikan persetujuan dan usia rata-rata mereka adalah 68,07±2,5 tahun.

Serat Elastin:

Serat elastin dievaluasi menggunakan pewarnaan Orecin. Tidak ada perubahan signifikan pada panjang serat elastin setelah periode kontrol. Setelah terapi oksigen hiperbarik, terjadi peningkatan yang signifikan pada panjang serat menjadi 4,25±4,31 (p<0,0001). Selain itu, juga tampak penurunan yang signifikan dalam fragmentasi serat setelah terapi oksigen hiperbarik.

Serat Kolagen:

Serat kolagen dievaluasi menggunakan pewarnaan Trichrome. Tidak ada perubahan dalam kepadatan serat kolagen setelah kontrol. Setelah terapi oksigen hiperbarik, terjadi peningkatan kepadatan serat kolagen yang signifikan (76.61±9.52, p<0.0001).

Angiogenesis:

Sel endotel dievaluasi menggunakan pewarnaan CD31. Tidak ada perubahan signifikan yang tercatat baik pada pewarnaan intensitas CD31 atau jumlah pembuluh darah setelah periode kontrol. Namun, terjadi peningkatan yang signifikan pada intensitas CD31 dan jumlah pembuluh darah setelah terapi oksigen hiperbarik.

Bersihan Sel Tua:

Sel-sel tua jaringan dievaluasi menggunakan metode pewarnaan lipofuscin. Tidak ada perubahan pada sel tua setelah periode kontrol. Ditemukan adanya penurunan signifikan pada sel-sel tua jaringan setelah terapi oksigen hiperbarik (2,48 ± 1,23, p = 0,033).

Aspek Keamanan:

Dari 13 peserta, 2 efek samping dilaporkan. Satu pasien mengalami infeksi lokal di tempat biopsi yang diobati dengan antibiotik oral selama tiga hari. Pasien lain menderita barotrauma sedang pada telinga, kemudian dirawat secara konservatif dan mengalami resolusi sempurna.

Kelebihan Penelitian

Terapi oksigen hiperbarik telah digunakan selama beberapa dekade sebagai modalitas terapi untuk penyembuhan luka yang sulit pulih, penyembuhan cangkok kulit, infeksi kulit yang parah, infeksi jaringan lunak nekrotikans, luka bakar, crush syndrome, dan cedera iskemia akut lainnya. Namun, penelitian ini merupakan studi pertama pada manusia yang mengevaluasi efek terapi oksigen hiperbarik pada kulit yang menua.

Saat ini, banyak intervensi yang secara genetik atau farmakologis yang juga menargetkan tanda penuaan kulit seperti antioksidan, terapi stem cell, hormon, diet, agen antiinflamasi, ataupun modifikasi telomer. Namun, sebagian besar intervensi ini memiliki bukti ilmiah yang lemah untuk mendukung klaim mereka. Selain itu, sebagian besar bukti berasal dari penelitian pada hewan dan masih menunggu evaluasi keamanan dan kemanjuran pada manusia. Penelitian ini merupakan studi manusia pertama dengan metode nonfarmakologis yang menunjukkan bahwa intervensi terapeutik dapat mengurangi jumlah sel tua pada tingkat jaringan.

Limitasi Penelitian

Keterbatasan utama dari studi ini adalah jumlah sampel yang kecil, yaitu 13 orang. Selain itu, tidak ada kelompok plasebo yang terpisah meskipun peneliti melakukan biopsi setelah periode kontrol untuk perbandingan.

Luaran yang diteliti pada studi ini bukan luaran yang bermakna secara klinis, seperti tampilan kerutan atau kekencangan kulit. Penelitian ini mengevaluasi 2 mekanisme terkait terapi oksigen hiperbarik, yaitu angiogenesis dan pembersihan sel tua, namun mekanisme pemulihan penuaan kulit lainnya yang dapat berperan tidak dievaluasi.

Selain itu, kurva respons-dosis yang terkait dengan tekanan yang diterapkan, waktu, dan jumlah paparan terapi oksigen hiperbarik, beserta hubungannya dengan efek anti-aging masih belum dianalisis. Oleh karenanya, masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menemukan protokol terapi oksigen hiperbarik yang optimal.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini merupakan penelitian pertama pada manusia yang mengevaluasi efek terapi oksigen hiperbarik untuk menghambat penuaan kulit. Walaupun studi ini mengindikasikan efikasi dari terapi oksigen hiperbarik, penelitian ini masih memiliki keterbatasan dalam ukuran sampel yang kecil dan tidak adanya kelompok plasebo. Studi ini juga tidak mengevaluasi luaran yang bermakna klinis, seperti tampilan kerutan dan kekencangan kulit. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut sebelum terapi oksigen hiperbarik dapat diaplikasikan untuk terapi penuaan pada praktik klinis sehari-hari di Indonesia.