Definisi MIS-C menurut Centers for Disease Control and Prevention (CDC) adalah:

• Usia dibawah 21 tahun DAN
• Demam ≥38°C selama ≥24 jam atau keluhan subjektif demam yang dirasakan menetap ≥24 jam DAN
• Pemeriksaan laboratorium terbukti peningkatan satu atau lebih marker inflamasi, yang terdiri dari laju endap darah, CRP, prokalsitonin, ferritin, laktat dehidrogenase, dan IL-6, serta neutrofilia, limfopenia, atau hipoalbumin DAN
• Terdapat bukti sakit berat yang menjadi indikasi rawat inap, yaitu keterlibatan multisistem atau ≥2 organ (jantung, ginjal, respirasi, hematologi, saluran pencernaan, mukokutan, atau neurologi) DAN
• Tidak ada diagnosis alternatif lainnya DAN
• Infeksi SARS-CoV-2 terbukti positif dari pemeriksaan tes RT-PCR, antibodi, atau antigen; atau terdapat riwayat terpapar dengan kasus suspek atau terkonfirmasi COVID-19 dalam waktu 4 minggu sebelum munculnya onset gejala[4]

Definisi MIS-C menurut World Health Organization (WHO) hampir sama dengan CDC, perbedaannya terletak pada:

• Durasi demam ≥3 hari
• Manifestasi klinis menunjukkan adanya keterlibatan multisistem atau ≥2 organ, seperti pada definisi CDC, namun lebih diperjelas*
• Adanya bukti infeksi SARS-CoV-2, yaitu Real Time-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) positif SARS-CoV-2; hasil pemeriksaan serologis positif; tes antigen positif; adanya kontak dengan individu yang terkonfirmasi COVID-19, bukan kasus suspek COVID-19[5]

*Manifestasi klinis keterlibatan multisistem atau ≥2 organ: (1) rash, konjungtivitis non purulen bilateral, atau tanda inflamasi mukokutaneus (oral, tangan, dan kaki); (2) hipotensi atau syok; (3) gangguan fungsi jantung, perikarditis, valvulitis, atau kelainan pembuluh darah koroner (dengan temuan echocardiography atau peningkatan troponin atau BNP); (4) gejala gastrointestinal akut  (diare, muntah, atau nyeri abdomen)[5]

Rekomendasi Penatalaksanaan untuk Pasien dengan MIS-C

Belum ada rekomendasi penatalaksanaan yang baku untuk pasien dengan MIS-C. Akan tetapi, WHO telah memberikan beberapa pilihan terapi untuk penatalaksanaan pasien dengan MIS-C, yaitu dengan pemberian kortikosteroid dengan kombinasi intravenous immune globulin (IVIG), atau single therapy dengan IVIG atau kortikosteroid saja.[5]

Kortikosteroid yang disarankan adalah oral atau intravena (sistemik), namun kebanyakan studi menggunakan methylprednisolone intravena dengan dosis 0.8–2.0 mg/kgBB/hari selama 5 hari; atau 10–30 mg/kgBB/hari selama 3 hari. Tentunya pemberian ini dilanjutkan dengan tappering off.[5]

Pemberian IVIG sebagai imunomodulator pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 yang memenuhi kriteria infeksi berat dan MIS-C disarankan saat terjadi untuk mensupresi respon imun hiperaktif pada keadaan cytokine storm. Cytokine storm biasanya terjadi 5 sampai 7 hari setelah onset gejala, sehingga window period pemberian IVIG adalah pada saat ini.[5,9,10]

Antikoagulan juga dapat diberikan sebagai thromboprophylaxis, seperti unfractionated heparin dan enoxaparin; maupun penatalaksanaan tromboemboli, seperti low molecular weight (LMWH) heparin, unfractionated heparin, direct oral anticoagulants (seperti dabigatran dan rivaroxaban), atau fondaparinux.[5]

Selain itu, terapi suportif dengan suplementasi oksigen non invasif maupun invasif dengan ventilator, serta obat-obatan vasoaktif seperti epinefrin juga dapat diberikan sesuai dengan indikasi.[5,9,10]

Follow Up selama 6 Bulan pada Pasien dengan MIS-C

Outcome jangka panjang MIS-C hingga saat ini masih belum diketahui dengan pasti, namun terdapat berbagai penelitian yang melakukan follow up pada pasien dengan MIS-C selama 6 bulan. Berdasarkan data yang ada hingga saat ini, pada fase akut, sebanyak 62% anak dengan MIS-C memerlukan perawatan intensif dan obat vasoaktif, seperti epinefrin, dengan tingkat mortalitas sebesar 2%, kebanyakan karena refractory shock.[1,6,7,10]

Sistem kardiovaskular, terutama jantung dan pembuluh darah koroner, merupakan salah satu target organ yang paling sering pada kasus MIS-C dengan angka kejadian lebih dari 50%. Akan tetapi, dengan adanya perkembangan terapi imunomodulator, seperti IVIG, kejadian ini turun dan outcome terapi menjadi lebih baik.[1,6-10]

Manifestasi kardiovaskular yang sering ditemukan adalah gangguan fungsi ventrikel kiri dan kelainan pembuluh darah koroner, baik aneurisma maupun dilatasi. Keadaan ini biasanya ditemukan pada saat masuk rumah sakit, dan kebanyakan mengalami perbaikan dalam 2 sampai 8 minggu, paling lambat 8 bulan.[1,6-10]

Manifestasi Klinis sampai dengan Minggu Kedua dari Onset Gejala MIS-C

Komplikasi MIS-C muncul pada 21 sampai 40 hari (mean 30 hari) dari onset gejala COVID-19 atau kontak. Manifestasi klinis yang paling sering muncul sampai dengan minggu kedua dari onset gejala adalah gangguan kardiovaskular, antara lain disfungsi sistolik ventrikel kiri, disfungsi diastolik ventrikel kiri, dan dilatasi atau aneurisma arteri koroner. Pada pasien ini, didapatkan keluhan lelah dengan aktivitas fisik biasa.[1,6-11]

Manifestasi kardiovaskular diidentifikasi dari temuan elektrokardiografi (EKG) dan echocardiography, serta biomarker jantung. Pada pemeriksaan EKG ditemukan adanya sinus takikardia dan ST-elevasi (ST-elevation myocardial infarction/STEMI).[11]

Pemeriksaan echocardiography menemukan adanya penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (left ventricular ejection fraction/LVEF <55%) dan hipokinetik ventrikel kiri. Sedangkan pemeriksaan biomarker jantung ditemukan peningkatan kadar N-terminal pro-brain natriuretic peptide/NT-proBNP, troponin, dan creatine kinase-MB/CK-MB di dalam serum. Pada sebagian besar kasus, disfungsi sistolik ventrikel kiri mengalami resolusi pada hari ke 7 sampai 10, dan aneurisma pembuluh koroner pada minggu kedua.[1,6-11]

Keterlibatan Sistem Organ Lain:

Sistem organ lain yang terlibat dalam kasus MIS-C selain kardiovaskular, antara lain sistem respirasi, hematologi, gastrointestinal, genitourinaria, mukokutan, dan neuromuskular.

Sistem Respirasi

Gangguan sistem respirasi pada MIS-C biasanya berat, dengan pneumonia dan gagal napas. Suplementasi oksigen baik non-invasif maupun invasif juga diberikan kepada pasien, baik karena gangguan oksigenasi maupun untuk mempertahankan patensi jalan napas.[6-10]

Sistem Hematologi

Pada sistem hematologi, seringkali ditemukan hasil hitung darah yang abnormal dan gangguan pembekuan darah. Kadar hemoglobin dan trombosit biasanya menurun (trombositopenia), namun ada pula studi yang menemukan kadar trombosit normal atau naik pada partisipan studinya.[1-3,6-11]

Selain itu, ditemukan pula peningkatan marker inflamasi (CRP, D-dimer, laju endap darah/LED, procalcitonin, dan interleukin 6), rasio neutrofil limfosit, ferritin, dan fibrinogen. Peningkatan fibrinogen menunjukkan adanya koagulopati. Akan tetapi, koagulopati juga dapat diidentifikasi dengan adanya trombus pada pemeriksaan doppler. Peningkatan ferritin berhubungan dengan prognosis yang buruk.[1-3,6-11]

Sistem Gastrointestinal

Keluhan gastrointestinal yang muncul antara lain nyeri abdomen, mual, muntah, penurunan nafsu makan, dan diare.[6-8]

Sistem Genitourinaria

Manifestasi pada sistem genitourinaria yang ditemukan adalah peningkatan kreatinin, proteinuria dan hipoalbuminemia. Akan tetapi, hipoalbuminemia ini juga dapat muncul akibat keadaan lain, misalnya proses katabolisme.[6-8]

Sistem Mukokutan

Pada kulit, seringkali timbul ruam makulopapular eritematosa, eritema, edema, purpura dan gangren. Purpura yang muncul bersifat palpable menyerupai Henoch-Schonlein purpura (HSP). Selain itu, gangren yang timbul biasanya terjadi karena iskemia jaringan akibat deep vein thrombosis (DVT), sehingga diperlukan terapi antikoagulan.[6-8]

Selain itu, pada bagian mukosa dapat ditemukan adanya inflamasi pada mukosa oral dan konjungtivitis.[7,8]

Sistem Neuromuskular

Gangguan sistem neurologis yang sering ditemui pada MIS-C adalah nyeri kepala, kejang, kelemahan neuromuskular karena neuropati aksonal, dan penurunan kesadaran akibat ensefalopati. Selain itu, ditemukan pula disartria atau disfonia, neuropati perifer, gangguan keseimbangan, serta halusinasi visual dan auditori.[7,8,11]

Adanya gangguan neurologis juga ditemukan dari neuroimaging, dimana pada MRI kepala ditemukan adanya microhaemorrhage, lesi subkortikal pada substantial alba regio parietal, leptomeningeal enhancement, dan edema otak.[7,8,11]

Manifestasi Klinis sampai dengan Minggu Kedelapan dari Onset Gejala MIS-C

Manifestasi kardiovaskular biasanya mengalami perbaikan dalam 30 hari dan hanya sedikit sekali yang mengalami persistensi gejala. Pada studi yang dilakukan oleh Aswathi et al. di India, hanya 1 pasien yang mengalami dilatasi arteri koroner persisten sampai dengan 8 bulan.[7,11]

Studi oleh Feldstein, et al mendapatkan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri kembali normal pada hari ke-30 pada 91% kasus, dan 99,4% pada hari ke-90. Studi lain oleh Bagri, et al mendapatkan 5 dari 6 anak dengan MIS-C dengan gangguan pembuluh koroner mengalami resolusi pada minggu ke 4 sampai 6.[1,6,7]

Apabila dilakukan analisis, perbaikan kardiovaskular sebenarnya terjadi seiring dengan penurunan kadar biomarker jantung dan marker inflamasi. Perbaikan fungsi ventrikel dan kelainan anatomis arteri koroner yang terjadi dalam rentang waktu beberapa minggu ini, menandakan bahwa gangguan kardiovaskular yang timbul lebih disebabkan karena inflamasi sistemik yang berat dan keadaan stress akut, dibandingkan karena iskemia atau kerusakan miokardium atau dinding pembuluh darah secara langsung oleh virus.[1,11]

Pada penelitian yang dilakukan oleh Capone, et al., dilakukan cardiac MRI (CMRI) pada 11 pasien yang ditemukan disfungsi sistolik ventrikel kiri dan elevasi troponin pada minggu kedelapan. Hasil CMRI tidak menemukan adanya edema miokard persisten dan fibrosis, serta tidak didapatkannya dilatasi maupun aneurisma arteri koroner.[1]

Manifestasi Klinis sampai dengan Bulan Keenam dari Onset Gejala MIS-C

Pada bulan keenam, gangguan sistem kardiovaskular, seperti disfungsi sistolik dan dilatasi atau aneurisma arteri koroner, umumnya sudah menghilang dan walaupun masih ada, biasanya pasien asimtomatik. Intoleransi atau kelemahan saat aktivitas fisik juga mengalami resolusi sempurna. Resolusi sistem kardiovaskular diidentifikasi dengan penurunan biomarker jantung dan pemeriksaan echocardiography.[1,8]

Selain itu, pemeriksaan marker inflamasi dan biomarker jantung mulai normal pada bulan ke enam, namun kebanyakan sudah kembali normal dalam 2 sampai 3 minggu.[1,8]

Gangguan sistem lainnya yang meliputi gangguan sistem gastrointestinal, genitorurinaria, hematologi, mukokutan, dan respirasi, umumnya mengalami resolusi sempurna pada saat 6 bulan pasca terdiagnosis MIS-C.[1,8]

Setelah enam bulan, ditemukan gejala sisa pada beberapa pasien yang mengalami gangguan neuromuskular. Gejala sisa meliputi kelemahan otot, miopati proksimal, dismetria, dan pergerakan mata abnormal. Selain itu, ditemukan pula gejala sisa berupa ansietas serta ketidakstabilan emosional.[8]

Kesimpulan

Pada sebagian besar kasus anak dengan MIS-C, target organ vital yang sering terlibat adalah sistem kardiovaskular, dengan manifestasi klinis paling sering adalah disfungsi ventrikel kiri berupa penurunan LVEF <55% dan aneurisma atau dilatasi pembuluh koroner. Akan tetapi, dengan terapi imunomodulator, seperti IVIG dan kortikosteroid, serta terapi suportif; kebanyakan prognosis jangka panjang pada pasien ini sangat baik.

Pada bulan ke-6 pasca terdiagnosa MIS-C, hampir seluruh anak dengan gangguan kardiovaskular mengalami resolusi. Gejala sisa yang timbul biasanya adalah gejala neuromuskular, sedangkan pada sistem lainnya biasanya juga mengalami resolusi setelah 6 bulan.

Penelitian mengenai outcome jangka panjang MIS-C masih terbatas. Pemahaman mengenai efek jangka panjang MIS-C pada miokardium, seperti risiko disfungsi dan fibrosis miokardium, dapat dilakukan dengan studi multicenter kohort baru pada skala yang besar dan menggunakan CMRI dan biopsi endomiokardium atau post-mortem untuk membantu mengklarifikasi patologi dan mekanisme MIS-C. Selain itu, dibutuhkan pula studi tambahan untuk menilai apakah vaksinasi COVID-19 yang sudah ada saat ini dapat mempengaruhi insidens dan keparahan MIS-C.