Latar Belakang: Saat ini belum ada obat yang disetujui untuk terapi obesitas nonmonogenik dan nonsindromik pada anak berusia di bawah 12 tahun. Meski penggunaan liraglutide telah terbukti dapat menurunkan berat badan pada orang dewasa dan remaja dengan obesitas, keamanan dan efikasi pada anak-anak belum ditetapkan.

Metode: Dalam uji klinis fase 3a, terdiri atas periode terapi selama 56 minggu dan periode observasi selama 26 minggu, anak-anak berusia 6 hingga <12 tahun dengan obesitas secara acak dialokasikan dengan rasio 2:1 untuk mendapatkan liraglutide subkutan sekali sehari dengan dosis 3,0 mg (dosis maksimum yang dapat ditoleransi) atau plasebo, disertai intervensi gaya hidup.

Luaran primer adalah persentase perubahan indeks massa tubuh (IMT). Luaran sekunder meliputi persentase perubahan berat badan dan penurunan IMT minimal sebesar 5%.

Hasil: Sebanyak 82 peserta menjalani randomisasi; 56 dialokasikan ke kelompok liraglutide dan 26 ke kelompok plasebo. Pada minggu ke-56, rerata persentase perubahan IMT dari nilai awal adalah −5,8% pada kelompok liraglutide dan 1,6% pada kelompok plasebo, dengan perbedaan estimasi sebesar −7,4 poin persentase (interval kepercayaan/IK 95%, −11,6 hingga −3,2; P<0,001).

Rerata persentase perubahan berat badan adalah 1,6% pada kelompok liraglutide dan 10,0% pada kelompok plasebo, dengan perbedaan estimasi sebesar −8,4 poin persentase (IK 95%, −13,4 hingga −3,3; P = 0,001). Penurunan IMT minimal 5% terjadi pada 46% peserta di kelompok liraglutide dan 9% peserta di kelompok plasebo (aOR 6,3; IK 95%, 1,4 hingga 28,8; P = 0,02).

Kejadian tidak diinginkan terjadi pada 89% peserta di kelompok liraglutide dan 88% peserta di kelompok plasebo. Kejadian tidak diinginkan gastrointestinal lebih sering ditemukan pada kelompok liraglutide (80% vs. 54%). Kejadian tidak diinginkan serius dilaporkan pada 12% peserta di kelompok liraglutide dan 8% peserta di kelompok plasebo.

Kesimpulan: Pada anak berusia 6 hingga <12 tahun dengan obesitas, terapi menggunakan liraglutide selama 56 minggu yang dikombinasikan dengan intervensi gaya hidup menghasilkan penurunan IMT yang lebih besar dibandingkan dengan plasebo yang dikombinasikan dengan intervensi gaya hidup.

Ulasan Alomedika

Obesitas pada anak merupakan masalah kesehatan global yang terus meningkat dan berhubungan dengan risiko penyakit metabolik jangka panjang. Meski begitu, pilihan terapi farmakologis untuk obesitas pada anak usia di bawah 12 tahun masih sangat terbatas, sehingga pengelolaan umumnya berfokus pada intervensi gaya hidup dengan tingkat keberhasilan yang bervariasi. Penelitian ini mengevaluasi efikasi dan keamanan liraglutide pada anak usia 6 hingga <12 tahun.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis fase 3a, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang dilakukan di 23 pusat pada 9 negara terhadap anak usia 6 hingga <12 tahun dengan obesitas, tanpa diabetes tipe 1 atau penyebab obesitas sekunder.

Setelah skrining 2 minggu dan run-in 12 minggu, peserta yang memenuhi syarat diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima liraglutide subkutan sekali sehari (dititrasi hingga dosis target 3,0 mg atau dosis maksimal yang dapat ditoleransi) atau plasebo, selama 56 minggu, disertai intervensi gaya hidup terstandar berupa konseling diet dan aktivitas fisik ≥60 menit/hari. Randomisasi dilakukan menurut jenis kelamin dan tahap pubertas (Tanner).

Luaran primer adalah perubahan persentase IMT dari baseline hingga minggu ke-56. Luaran sekunder mencakup perubahan persentase berat badan dan proporsi peserta yang mencapai penurunan IMT ≥5%, sedangkan luaran pendukung meliputi penurunan IMT≥10%, perubahan IMT relatif terhadap persentil ke-95, skor simpangan baku IMT, lingkar pinggang, tekanan darah, dan HbA1c.

Penelitian ini menggunakan rancangan uji klinis acak terkontrol yang secara umum sesuai untuk menilai efikasi dan keamanan suatu intervensi farmakologis. Pemilihan luaran primer berupa perubahan IMT dinilai relevan secara klinis pada populasi anak, karena mempertimbangkan perubahan berat badan yang relatif terhadap pertumbuhan tinggi badan.

Pendekatan analisis statistik yang digunakan memungkinkan perbandingan yang setara antara kelompok intervensi dan kontrol. Interpretasi hasil penelitian perlu mempertimbangkan keterbatasan jumlah sampel dan potensi generalisasi hasil ke populasi anak yang lebih luas. Selain itu, durasi pengamatan pascaintervensi masih terbatas untuk menilai keberlanjutan efek dan keamanan jangka panjang.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada anak usia 6 hingga <12 tahun dengan obesitas, pemberian liraglutide selama 56 minggu menghasilkan penurunan IMT yang bermakna secara statistik dan klinis dibanding plasebo (−5,8% vs +1,6%; perbedaan −7,4 poin persentase), disertai penurunan berat badan relatif yang lebih besar dan proporsi peserta yang jauh lebih tinggi mencapai reduksi IMT ≥5% (46% vs 9%) dan ≥10% (35% vs 4%).

Berbagai indeks adipositas dan beberapa faktor risiko kardiometabolik (HbA1c dan tekanan darah diastolik) juga membaik dengan liraglutide, meskipun sebagian efek berkurang setelah penghentian terapi pada periode tindak lanjut. Kejadian tidak diinginkan umumnya ringan–sedang dan didominasi gangguan gastrointestinal, dengan angka penghentian obat 11% pada kelompok liraglutide. Tidak didapatkan tanda gangguan pertumbuhan, pubertas, atau peningkatan enzim pankreas.

Kelebihan Penelitian

Uji ini memiliki desain metodologis yang kuat, yang meminimalkan bias seleksi dan pengukuran serta meningkatkan validitas internal. Stratifikasi randomisasi berdasarkan jenis kelamin dan tahap pubertas (Tanner) relevan secara klinis pada populasi pediatrik yang sedang tumbuh. Fokus pada kelompok usia anak di bawah 12 tahun juga bermakna karena masih jarang diteliti.

Pemilihan luaran primer berupa perubahan persentase IMT, bersama luaran sekunder yang mencakup ambang klinis (≥5% dan ≥10% penurunan IMT) serta indikator kardiometabolik, relevan secara klinis. Tingkat retensi tinggi (90% menyelesaikan fase utama) dan kepatuhan dosis baik (≈80% menerima seluruh dosis; 89% mencapai 3,0 mg) mengurangi risiko bias karena putus obat.

Lebih lanjut, efek yang konsisten pada berbagai metrik adipositas serta perbaikan HbA1c dan tekanan darah diastolik menunjukkan manfaat yang koheren dan bermakna secara klinis. Penilaian efek samping juga mencakup efek yang relevan pada anak, yakni  pertumbuhan, maturasi pubertas, dan enzim pankreas.

Limitasi Penelitian

Ukuran sampel relatif kecil (82 peserta diacak) membatasi presisi estimasi dan kemampuan mendeteksi kejadian jarang atau perbedaan subkelompok (misalnya menurut jenis kelamin atau kelas obesitas). Proporsi peserta kulit putih yang tinggi (72%) membatasi generalisasi ke populasi yang lebih beragam.

Selain itu, periode tindak lanjut pascaterapi hanya 26 minggu, dan terlihat rebound berat badan atau IMT setelah penghentian, sehingga keberlanjutan manfaat jangka panjang belum dapat dipastikan meski ada fase ekstensi terbuka yang masih berjalan. Lebih lanjut, pada penelitian ini sponsor merancang, menganalisis, dan mendanai penulisan naskah, yang meskipun diawasi komite independen dan peneliti memiliki akses data, tetap berpotensi menimbulkan bias pelaporan.

Efek samping gastrointestinal yang lebih sering dan tingkat penghentian obat 11% pada kelompok liraglutide dapat memengaruhi penerimaan dan kepatuhan di praktik nyata. Tingginya kejadian efek samping gastrointestinal, yang dialami oleh 80% peserta pada kelompok liraglutide, kemungkinan memiliki dampak yang lebih besar pada anak dibandingkan orang dewasa.

Mual yang persisten dapat memengaruhi performa sekolah, status nutrisi, serta hubungan psikologis anak dengan makanan. Oleh karena itu, rasio manfaat–risiko pada populasi ini lebih sempit dibandingkan pada orang dewasa. Luaran pendukung juga tidak termasuk dalam hierarki pengujian statistik, sehingga interpretasinya lebih bersifat eksploratori.

Liraglutide juga memerlukan pemberian injeksi harian. Pada populasi dewasa dan remaja, standar terapi saat ini telah bergeser ke regimen injeksi mingguan (seperti semaglutide atau tirzepatide) karena efikasi yang lebih unggul serta tingkat kepatuhan lebih baik. Atas dasar itu, secara fungsional obat ini dapat dikategorikan sebagai terapi lini kedua dari segi kemudahan penggunaan.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Studi ini menunjukkan bahwa pada anak usia 6 hingga <12 tahun dengan obesitas, penambahan liraglutide terhadap intervensi gaya hidup menghasilkan penurunan IMT dan berat badan yang bermakna secara klinis serta perbaikan beberapa faktor risiko kardiometabolik dibanding plasebo. Meski demikian, manfaat tersebut ditemukan berkurang setelah terapi dihentikan.

Dalam praktik klinis, temuan ini mendukung penggunaan liraglutide sebagai terapi adjuvan pada anak dengan obesitas derajat sedang–berat yang tidak responsif terhadap modifikasi gaya hidup saja. Walau begitu, penggunaannya perlu disertai dengan seleksi pasien yang baik, edukasi tentang kebutuhan terapi jangka panjang, serta pemantauan efek samping gastrointestinal, pertumbuhan, dan maturasi pubertas.

Dalam segi kepraktisan, liraglutide memerlukan pemberian injeksi harian, sedangkan semaglutide dan tirzepatide diberikan dalam regimen injeksi mingguan. Oleh karena itu, meskipun liraglutide merupakan obat pertama dalam golongan ini yang ditemukan efektif dan aman untuk kelompok usia pediatrik, sangat mungkin bahwa studi terhadap agonis GLP-1 lainnya akan melampaui temuan penelitian ini, baik dari segi efikasi maupun penerimaan.