Latar Belakang: Perbandingan efikasi dan keamanan obat di antara inhibitor PCSK9, statin, dan ezetimibe dalam menurunkan kadar lipid pada pasien hiperkolesterolemia masih belum diketahui. Kami bermaksud menginvestigasi keuntungan dan kerugian diantara agen penurun lipid pada pasien-pasien hiperkolesterolemia.

Metode: Kami melakukan pencarian data penelitian acak terkontrol (RCT) yang dipublikasi sejak 1 januari 2000 hingga 1 juni 2018 di PubMed, Embase, dan Cohrane Library.  Meta-analisis frequentist network digunakan untuk menggabungkan semua estimasi. Ranking probabilities dipakai untuk menyusun ranking efek komparatif dari semua obat studi terhadap plasebo.

Hasil: Total 84 RCT yang mencakup 246.706 pasien yang diikutsertakan pada penelitian ini. Sebagian besar  RCT yang diikutsertakan telah dievaluasi mempunyai risiko bias yang rendah. Untuk penurunan kadar lipid, inhibitor PCSK9 menempati ranking pertama (probabilities of ranking first for lipid levels = 100%). Dalam hal penurunan risiko kejadian kardiovaskular (CV events), statin menempati ranking pertama (probability of ranking first = 60.6%) sedangkan untuk inhibitor PCSK9 menempati ranking kedua (probability of ranking first = 37.1%). Tapi, tidak ditemukan perbedaan efikasi yang bermakna untuk penurunan CV events diantara kedua agen tersebut (odds ratio [OR] 0,98, 95% CI 0,87-1,11). Statin menempati ranking pertama dalam hal penurunan kematian oleh semua penyebab maupun kematian yang disebabkan oleh faktor kardiovaskular.

Jika dibandingkan dengan plasebo, ada hubungan antara statin dengan penurunan risiko kematian dari semua penyebab (OR 0,90, 95% CI 0,85-0,96) maupun kematian oleh sebab kardiovaskular (OR 0,83, 95% CI 0,75-0,91), namun tidak ditemukan hal serupa pada inhibitor PCSK9 dan ezetimibe. Tidak ada agen penurun lipid yang menimbulkan kejadian merugikan serius (termasuk kejadian neurokognitif), kecuali terapi statin yang dapat meningkatkan kadar alanin aminotransferase/ ALT ( OR 1,89, 95% CI 1,42-2,51) dan kreatinin kinase/CK (OR 1,45, 95% CI 1,09-1,93) serta insidens diabetes (OR 1,13, 95%CI 1,02-1,26) secara signifikan.

Kesimpulan: Inhibitor PCSK9 merupakan agen penurun lipid yang paling efektif dalam memperbaiki kadar lipid. Selain itu, inhibitor PCSK9 memberikan manfaat kardiovaskular yang serupa dengan statin, sementara inhibitor PCSK9 tidak berhubungan dengan peningkatan risiko apapun dari efek samping yang ditimbulkan oleh statin. Oleh karena itu, inhibitor PCSK9 dapat pula direkomendasikan sebagai terapi penurun lipid lini pertama yang menjanjikan pada pasien-pasien hiperkolesterolemia, khususnya pada mereka yang mengalami intoleransi atau resisten terhadap statin.

Ulasan Alomedika

Selama bertahun-tahun, statin, salah satunya seperti simvastatin dan atorvastatin,  telah menjadi terapi utama dalam penurunan kadar lipid dan risiko kardiovaskular pada pasien-pasien hiperkolesterolemia. Tapi penggunaan statin tidak luput dari berbagai efek samping. Saat ini sudah ditemukan agen penurun lipid lainnya yakni inhibitor PCSK9 (alirocumab, evolocumab) dan ezetimibe, namun belum ada data perbandingan efikasi maupun aspek keselamatan dari penggunaannya. Penelitian ini bertujuan untuk menginvestigasi perbandingan efikasi dan keselamatan dari penggunaan statin, inhibitor PCSK9 dan ezetimibe pada pasien hiperkolesterolemia.

Ulasan Metode Dan Analisis Penelitian 

Metode penelitian ini menerapkan meta-analisis frequent network terhadap data RCT terkait yang diterbitkan mulai dari 1 januari 2000 hingga 1 juni 2018 yang tersedia di database PubMed, Embase, dan Cochrane Library Central Register of Controlled Trials.  Penilaian risiko bias RCT menggunakan pedoman Cochrane Collaboration.

Analisis statistik menerapkan pairwise meta-analysis dan network meta-analysis  secara berurutan. Estimasi efek terapeutik relatif untuk perbandingan pairwise menggunakan odd ratio (OR) untuk luaran dikotomi (Cardiovascular events, all-cause mortality, Cardiovascular mortality, serious adverse events, neurocognitive events, new onset diabetes, dan peningkatan serum CK dan ALT) sedangkan untuk luaran kontinu (LDL-C, HDL dan total kolesterol) menggunakan standardized mean differences (SMD) dengan 95% CI. Selain itu, heterogenitas diantara data RCT yang dianalisis turut dinilai dengan tes I² dan nilai tau².

Kemudian frequentist network meta-analysis diterapkan untuk membandingkan efektifitas diantara agen penurun lipid. Random effects model diterapkan untuk estimasi gabungan baik pada pairwise maupun network meta-analysis. Ranking probabilities dipakai untuk menyusun ranking efek komparatif dari semua obat studi terhadap plasebo. untuk penyesuaian efek dari kovariat dilakukan analisis meta-regresi. Semua prosedur dilakukan dan dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak Stata versi 13.

Analisis Hasil Penelitian

Ada 84 RCT (yang mencakup 246.706 pasien) yang diikutsertakan pada meta-analisis ini. Sebagian besar  RCT yang diikutsertakan telah dievaluasi mempunyai risiko bias yang rendah. Ada 33 RCT tentang statin, 22 RCT tentang ezetimibe dan 29 RCT tentang inhibitor PCSK9. Median durasi studi statin adalah yang paling lama yakni  3,2 tahun (ezetimibe hanya 0,3 tahun dan inhibitor PCSK9 0,5 tahun. Mean umur, baseline LDL, HDL, trigliserida maupun persentase partisipan dengan riwayat hipertensi, diabetes melitus dan penyakit arteri koroner seimbang diantara ketiga agen penurun lipid tersebut.

Untuk penurunan kadar lipid, inhibitor PCSK9 menempati ranking pertama (probabilities of ranking first for lipid levels = 100%), diikuti oleh statin dan ezetimibe di posisi terakhir. Dalam hal penurunan risiko kejadian kardiovaskular (CV events), statin menempati ranking pertama (probability of ranking first = 60.6%) diikuti oleh inhibitor PCSK9 (probability of ranking first = 37.1%) dan ezetimibe di tempat terakhir. Namun, tidak ditemukan perbedaan efikasi yang bermakna untuk penurunan CV events di antara statin dan inhibitor PCSK9 (odds ratio [OR] 0,98, 95% CI 0,87-1,11).

Statin menempati ranking pertama dalam hal penurunan kematian oleh semua penyebab (all cause mortality) maupun kematian yang disebabkan oleh faktor kardiovaskular (CV mortality). Inhibitor PCSK9 menempati urutan kedua dan ezetimibe di posisi terakhir. Akan tetapi, subanalisis menemukan bahwa statin tidak superior terhadap inhibitor PCSK9 dalam penurunan risiko all-cause mortality dan CV mortality.

Tidak ada agen penurun lipid yang menimbulkan kejadian merugikan serius (termasuk kejadian neurokognitif), kecuali terapi statin yang berhubungan dengan peningkatan kadar alanin aminotransferase/ ALT ( OR 1,89, 95% CI 1,42-2,51) dan kreatinin kinase/CK (OR 1,45, 95% CI 1,09-1,93) serta insidens onset baru diabetes (OR 1,13, 95%CI 1,02-1,26) secara signifikan.

Kelebihan Penelitian

Ada sejumlah kelebihan pada penelitian ini. Pertama, metodologi dan analisis penelitian yang sudah dimaksimalkan untuk tujuan penelitiannya. Bahkan dilakukan penilaian heterogenitas maupun inkonsistensi dari database RCT yang diperoleh.

Kedua, hasil meta-analisis ini memberi data luas tentang perbandingan efikasi maupun efek samping merugikan dari penggunaan statin, inhibitor PCSK9 dan ezetimibe.

Ketiga, hasil subanalisis dari penelitian ini memberikan data bahwa penggunaan inhibitor PCSK9 dan statin bisa memberi manfaat secara independen (jika digunakan terpisah) atau aditif (jika dikombinasikan).

Keempat, subanalisis kovariat penelitian ini turut memberi data bahwa luaran kardiovaskular tidak dipengaruhi oleh kadar baseline LDL.

Kelima, meta-analisis ini telah mengantisipasi karakteristik durasi masa studi RCT yang berlainan dengan menerapkan analisis sensitivitas dan person-year dalam memperkirakan network OR sehingga hasil yang diperoleh tetap konsisten dan sekaligus menguji robustness hasil penelitian untuk follow-up jangka panjang.

Keenam, hasil meta-analisis ini memberi data penting bahwa penggunaan ezetimibe tidak cocok untuk digunakan secara tunggal untuk penatalaksanaan hiperkolesterolemia dan hendaknya digunakan sebagai adjuvan dengan agen penurun lipid lainnya.

Limitasi Penelitian

Terlepas dari sejumlah kelebihannya, penelitian ini masih mempunyai sejumlah limitasi. Pertama, meta-analisis ini didasarkan dari data level percobaan bukan individual sehingga hasilnya perlu diinterpretasi secara hati-hati pada pasien dengan karakteristik dasar yang berlainan dengan karakteristik dasar penelitian ini.

Kedua, masih terbuka kemungkinan bahwa durasi masa percobaan bisa mempengaruhi hasil penelitian ini karena durasi masa studi dari RCT yang dianalisis tidak lebih dari 4 tahun.

Ketiga, hasil penelitian ini hanya menguji efektifitas untuk composite CV endpoint. Tidak tersedia data spesifik untuk CV outcome. Selain itu, komponen CV events yang dievaluasi tidak didefinisikan secara seragam di antara data RCT yang diikutsertakan.

Keempat, meta-analisis ini tidak mengontrol dosis terapi dari masing-masing obat studi RCT sehingga ada kemungkinan bahwa dosis obat yang digunakan dapat mempengaruhi hasil penelitian.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil meta-analisis ini dapat diterapkan di Indonesia khususnya untuk statin dan ezetimibe karena sudah tersedia secara luas. Sedangkan untuk agen inhibitor PCSK9 masih terkendala pada masalah ketersediaan obat dan harga yang relatif terjangkau.