Fretheim et al meneliti 25 studi yang membandingkan efektivitas keenam golongan obat antihipertensi. Untuk dapat menilai manfaat dari pemberian masing-masing golongan obat hipertensi, peneliti menilai keluaran berupa kejadian kematian, stroke, dan infark miokard.[4]

Dari meta-analisis tersebut didapatkan bahwa tidak ada satu golongan obat antihipertensi yang superior di semua keluaran yang diteliti. Beberapa temuan signifikan terkait diuretik pada publikasi ini yaitu:

• Diuretik lebih superior dari beta bloker dalam menurunkan risiko infark miokard sebanyak 0,82 kali

• Diuretik lebih superior dalam menurunkan risiko gagal jantung sebanyak 0,73 kali dibandingkan calcium channel blocker (CCB), 0,73 kali dibandingkan beta bloker, dan 0,51 kali dibandingkan alfa bloker

• Kejadian diabetes pada kelompok diuretik lebih tinggi 1,43 kali dibandingkan angiotensin converting enzyme (ACE-I) dan 1,27 kali lebih tinggi dibandingkan calcium channel blocker (CCB).[4]

Publikasi Cochrane tahun 2015 oleh Xue et al meneliti perbandingan obat antihipertensi renin angiotensin aldosterone (RAS) inhibitor dengan obat-obat antihipertensi lini pertama lainnya (seperti thiazide, CCB, dan beta bloker) terhadap keluaran komplikasi hipertensi seperti kematian, stroke, infark miokard, gagal jantung, dan gagal ginjal.  [5]

Studi ini mencakup 42 randomized controlled trial (RCT) dengan 65.733 subjek. Hasil studi ini menunjukkan bahwa thiazide lebih superior dibandingkan RAS inhibitor dalam menurunkan kematian dan hospitalisasi akibat gagal jantung, stroke, dan penyakit ginjal kronis.[5]

Publikasi meta-analisis oleh Yang et al mencakup 23 studi yang membandingkan insidensi diabetes mellitus (new-onset diabetes mellitus /NOD) pada penggunaan 6 golongan antihipertensi yang berbeda. Studi ini menyatakan bahwa angiotensin receptor blocker (ARB) atau ACE-I bermanfaat signifikan dalam menurunkan insidensi diabetes dibandingkan diuretik thiazide, placebo, dan beta bloker. Studi ini juga menyebutkan bahwa diuretik thiazide meningkatkan risiko kejadian diabetes baru secara signifikan dibandingkan placebo, ARB, dan ACE-I.[6]

Perbandingan Efektivitas Penurunan Tekanan Darah dari Diuretik Thiazide

Sebuah publikasi Cochrane tahun 2014 yang mencakup 60 double blind RCT membandingkan efektivitas berbagai jenis diuretik thiazide dalam menurunkan tekanan darah. Hasil yang didapat adalah sebagai berikut:

• Hydrochlorothiazide (HCT) memiliki efek menurunkan tekanan darah yang berbanding lurus dengan dosis pemberiannya menurut analisis 33 studi

  • 6.25 mg/hari → menurunkan 2-4 mmHg dibanding placebo

  • 12.5 mg/hari → menurunkan 3-6 mmHg dibanding placebo

  • 25 mg/hari → menurunkan 3-8 mmHg dibanding placebo

  • 50 mg/hari → menurunkan 5-11 mmHg dibanding placebo

• Efek penurunan tekanan darah pada jenis thiazide lainnya tidak tergantung dosis menurut analisis 10 studi

  • Chlorthalidone → dosis 12.5 – 75 mg/hari menurunkan tekanan darah 4-12 mmHg (7 studi)

  • Indapamide → dosis 1 – 5 mg/hari menurunkan tekanan darah 4-9 mmHg

• Thiazide menurunkan tekanan nadi (pulse pressure) sebanyak 4-6 mmHg karena efek thiazide lebih besar pada tekanan sistolik dibandingkan diastolik. Thiazide lebih superior dibandingkan golongan antihipertensi lainnya dalam menurunkan rata-rata tekanan nadi (3 mmHg oleh ACEi dan ARB; 2 mmHg oleh beta bloker). [7]

Singkatnya, efek maksimal penurunan tekanan darah oleh berbagai thiazide hampir sama. Secara keseluruhan, thiazide menurunkan rerata tekanan darah 4-9 mmHg dibandingkan placebo. [7]

Efek Metabolik Diuretik Thiazide

Efek metabolik dari diuretik thiazide adalah adanya perubahan dalam metabolisme glukosa, profil lipid, dan hipokalemia sehingga dianggap dapat meningkatkan risiko diabetes. [1,7]

Berikut efek metabolik diuretik yang dikemukakan pada berbagai studi berikut.

Perubahan Profil Lipid:

Peningkatan kolesterol total, LDL, dan penurunan HDL dan trigliserida. Perubahan ini dikatakan hanya sedikit dan sementara, namun data dari uji klinis ALLHAT menemukan bahwa peningkatan total kolesterol dapat mencapai 4 tahun. [1,7,8] Efek ini semakin besar seiring kenaikan dosis, namun efek samping ini paling kecil dijumpai pada HCT.[7]

Hipokalemia:

Efek ini diketahui berbanding lurus dengan dosis. Hipokalemia dapat menyebabkan aritmia jantung hingga henti jantung. Hipokalemia juga mengganggu metabolisme glukosa dengan menurunkan sekresi dan sensitivitas terhadap insulin.[1,7]

Insidensi Diabetes:

Monoterapi thiazide, atau kombinasi thiazide dengan beta bloker atau CCB ditemukan berkaitan dengan peningkatan insidensi diabetes. Diabetes memperburuk prognosis karena meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular meskipun tekanan darah terkontrol.[1,7]

Rasionalisasi Penggunaan Diuretik Thiazide

Diuretik thiazide hingga saat ini masih direkomendasikan sebagai salah satu pilihan lini pertama, karena efektivitas diuretik thiazide dibanding golongan antihipertensi lini pertama lainnya cenderung sama efektifnya, bahkan dilaporkan lebih baik dibandingkan golongan lainnya dalam mencegah kejadian kardiovaskular, gagal jantung, dan stroke.[1,4,5,8]

Mengingat adanya efek metabolik dari diuretik thiazide (gangguan metabolisme glukosa, profil lipid, hipokalemia, serta peningkatan insidensi diabetes), penggunaan thiazide juga harus mempertimbangkan hal-hal berikut:

• Kondisi klinis awal dan adanya kerusakan target organ (Tabel 1).[1]
• Penggunaan obat lainnya (interaksi obat maupun efek kumulatif) : misalnya kombinasi thiazide dengan beta bloker yang meningkatkan insidensi diabetes, meskipun belum terlihat dalam penelitian ALLHAT. [1,5]
• Kombinasi 2 atau lebih obat (tidak harus selalu termasuk diuretik thiazide) seringkali dibutuhkan untuk mengontrol tekanan darah mayoritas pasien hipertensi.[1]

Tabel 1. Kondisi Klinis dan Pemilihan Penggunaan Thiazide

Indikasi	Kondisi	Penggunaan Diuretik Thiazide
Kondisi Klinis	Gagal jantung, risiko penyakit koroner tinggi, diabetes, mencegah rekurensi stroke	Thiazide
	Pasca infark miokard, penyakit ginjal kronis	Golongan selain thiazide
Kerusakan Target Organ	Hipertrofi jantung kiri, aterosklerosis karotid, mikroalbuminuria	Golongan selain thiazide
Kondisi klinis lainnya	Sakit kepala, Raynaud’s phenomenon, Irritable bowel, hipertrofi prostat, palpitasi, gangguan panik dan depresi, tremor	Golongan selain thiazide
	Batu ginjal, osteoporosis	Thiazide

Kesimpulan

Berdasarkan sintesis data-data penelitian melalui meta-analisis, termasuk metaanalisis Cochrane, dapat disimpulkan bahwa tidak ada golongan agen hipertensi yang secara umum lebih superior dibandingkan yang lain. Diuretik thiazide tergolong antihipertensi yang efektif dan efisien, namun penggunaannya tetap harus menimbang untung-rugi pada masing-masing pasien. Diuretik thiazide pun memiliki efek metabolik seperti gangguan metabolisme glukosa, profil lipid, dan hipokalemia.