Ciri khas psoriasis yaitu peradangan kronik yang berlangsung terus-menerus, proliferasi keratinosit yang tidak terkontrol, serta gangguan diferensiasi keratinosit. Sehingga terjadi sel radang, pembuluh darah, dan muncul manifestasi plak disertai skuama berlapis keperakan.[3-5]

Mekanisme peradangan pada psoriasis sangat kompleks serta melibatkan berbagai sitokin, kemokin, dan faktor pertumbuhan, di mana sel T berperan cukup penting. Pemahaman mengenai patofisiologi psoriasis akan sangat bermanfaat dalam menentukan terapi yang tepat. Agen biologik dalam terapi psoriasis bekerja spesifik pada limfosit T, sitokin, TNF α, IL 12/23, dan IL-17.[3,5]

Aktivasi Sel T

Aktivasi sel T di dalam pembuluh limfe terjadi setelah antigen presenting cell (APC) mempresentasikan antigen melalui major histocompatibility complex (MHC), dan diikat oleh naïve T cell. Selain melalui reseptornya, pengikatan sel T terhadap antigen dilakukan juga oleh ligan dan reseptor tambahan, di mana peristiwa ini disebut kostimulasi. Setelah terjadi aktivasi,  sel T kemudian berproliferasi menjadi sel T efektor dan sel T memori yang bersirkulasi secara sistemik dan bermigrasi ke kulit.[5]

Sekresi TNF α

TNF α (tumour necrosis factor alpha), yang disekresikan oleh sel T dan APC di dalam lesi kulit, merupakan sitokin pro-inflamasi yang memperkuat peradangan melalui beberapa jalur yang berbeda, yaitu memfasilitasi masuknya sel-sel inflamasi ke dalam lesi melalui induksi molekul adhesi pada sel endotel vaskular; merangsang produksi keratinosit dari mediator pro-inflamasi lainnya; dan mengaktifkan makrofag dermal dan sel dendritik.[6]

Peran Sel CD4+ dan IL-17

Sel CD4+ (cluster of differentiation 4+) adalah subset sel T yang berada di kulit lapisan dermis yang terpolarisasi oleh T helper 1 (Th1). Sedangkan sel CD8+ di epidermis terpolarisasi oleh T sitotoksik (Tc1). Subset lain dari CD4+ adalah IL-17 (Th17) dan IL-22 (Th22), yang keduanya berperan untuk mempertahankan proses inflamasi sehingga berlangsung kronik.[5]

Mekanisme Kerja Secukinumab

Secukinumab adalah agen biologik yang secara khusus bekerja sebagai anti interleukin-17 (IL-17), yang terlibat dalam proses imunologi beberapa penyakit. Obat ini merupakan antibodi monoklonal fully human yang secara selektif bekerja sebagai anti-IL17A, yang mana menghambat interaksi nya dengan reseptor IL-17. Penghambatan interaksi IL17A dan reseptornya akan menginterupsi jalur patogenesis psoriasis.[1,2]

Target Terapi

Pada dosis terapeutik, secukinumab menetralkan IL-17A secara spesifik tanpa menetralkan IL-17F, ataupun secara langsung mempengaruhi fungsi Th17 lainnya maupun jalur Th1. Spesifisitas target ini membuat potensi efek samping yang lebih sedikit daripada terapi lainnya.[2]

Gambar 1. Mekanisme Kerja Secukinumab[2]

Gambar 1 di atas menunjukkan 5 kompleks reseptor interleukin-17 (IL-17R) dan ligan yang sesuai, yaitu:

1. IL-17B berikatan dengan kompleks reseptor yang terdiri dari subunit IL-17RB dan subunit yang tidak diketahui.
2. IL-17A dan IL-17F dirangsang oleh sel T-helper-17 (TH 17) dan berikatan dengan kompleks reseptor IL-17RC dan IL-17RA (heterodimer IL-17A/IL-17F juga berikatan dengan reseptor ini kompleks, namun tidak ditampilkan).
3. IL-17E (IL-25) berikatan dengan kompleks reseptor IL-17RB dan IL-17RA.
4. IL-17C berikatan dengan kompleks reseptor IL-17RE dan IL-17RA.
5. Ligan untuk kompleks reseptor IL-17RD dan IL-17RA saat ini tidak diketahui.[2]

Secukinumab menghambat IL-17A dan mencegahnya berikatan dengan reseptornya.[2]

Efektivitas Secukinumab untuk Terapi Psoriasis Vulgaris Sedang – Berat

Dari beberapa studi klinis fase III menunjukan bahwa secukinumab lebih superior dibandingkan dengan plasebo, begitu juga terhadap etanercept dan ustekinumab. Secukinumab memberikan respon klinis yang cepat untuk respon PASI 50/75 pada minggu ke-4 dan dapat bertahan hingga minggu ke-52.[2]

Sedangkan pada penelitian SCULPTURE, respon PASI 75/90/100 pada tahun ke-1 (masing-masing 88,9%, 68,5%, dan 43,8%) dipertahankan hingga tahun ke-5 (88,5%, 66,4%, dan 41%). Penelitian ini menyimpulkan bahwa secukinumab 300 mg dapat memberikan pencapaian skin clearance yang tinggi dan bertahan selama 5 tahun serta  dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.[7]

Profil Keamanan Secukinumab

Secukinumab umumnya dapat ditoleransi baik dan memiliki profil keamanan yang sebanding dengan agen biologis lainnya. Secukinumab dosis tunggal didistribusikan terbatas ke dalam kompartemen perifer. Sebagaimana imunoglobulin endogen lainnya, secukinumab dimetabolisme melalui katabolisme intraseluler dan didegradasi menjadi peptida kecil dan asam amino.[2]

Rute eliminasi utama tersebut mencegah terjadinya interaksi obat, karena baik enzim hati  maupun inhibitor dan penginduksi sitokrom P450 tidak terlibat dalam eliminasi antibodi monoklonal. Selain itu, metabolisme dan ekskresi secukinumab diperkirakan tidak dipengaruhi oleh faktor usia, gangguan ginjal, dan gangguan hati.[2]

Indikasi

Secukinumab diindikasikan untuk psoriasis plak sedang – berat pada pasien usia >6 tahun yang dapat diberikan terapi sistemik atau fototerapi. Selain itu, obat ini dapat digunakan dalam tata laksana arthritis psoriatic dan ankylosing spondylitis.[1,8,12]

Kontraindikasi

Peringatan dan kehati-hatian pada penggunaan obat ini adalah pasien dengan infeksi aktif, seperti tuberkulosis, hepatitis B, hepatitis C, dan HIV. Jika pasien mengalami infeksi serius maka tidak boleh diberikan terapi secukinumab hingga infeksi selesai. Terapi antituberkulosis harus dipertimbangkan sebelum memulai terapi secukinumab pada pasien dengan TB laten.[1,8,12]

Perhatian lainnya adalah penggunaan pada pasien dengan inflammatory bowel disease (IBD) dan penyakit Crohn. Terapi secukinumab pada pasien dengan penyakit Crohn aktif harus dimonitoring dengan cermat. Suntikan secukinumab tidak boleh diberikan bersamaan dengan vaksinasi hidup.[1,8,12]

Reaksi hipersensitivitas terhadap obat secukinumab jarang dilaporkan, termasuk reaksi anafilaksis. Pemberian obat harus dihentikan segera jika terjadi anafilaksis atau reaksi alergi serius lainnya. Peringatan ini termasuk pasien dengan riwayat alergi lateks, karena tutup yang dapat dilepas dari jarum suntik mengandung turunan dari lateks karet alam.[1,8,12]

Pada kehamilan, secukinumab harus digunakan selama manfaatnya jelas lebih besar daripada risiko potensial. Sedangkan pada ibu menyusui, harus dilakukan pengawasan khusus karena data yang tersedia belum diketahui efek secukinumab pada anak yang disusui atau pada produksi ASI.[1,8,12]

Efek Samping

Risiko efek samping yang paling umum dilaporkan adalah infeksi saluran nafas atas (nasofaringitis, rinitis), di mana sebagian besar bergejala ringan-sedang. Infeksi yang dapat timbul tetapi jarang terjadi adalah herpes oral, kandidiasis oral, tinea pedis, neutropenia, konjungtivitis, diare, Crohn’s disease, ulcerative colitis, dan urtikaria.[1,8,12]

Pada uji klinis terkontrol plasebo plak fase III, proporsi pasien psoriasis yang menghentikan pengobatan secukinumab karena efek samping hanya +1,2% pada kelompok perlakuan, di mana tidak berbeda pada kelompok plasebo (1,2%). Sedangkan pada pada pasien anak usia 6−18 tahun, profil keamanan obat ini sama dengan dewasa.[1,8,12]

Skrining Awal

Sebelum penggunaan secukinumab, perlu dilakukan skrining awal sebagai berikut:

• Tes kehamilan pada wanita usia subur
• Darah perifer lengkap, elektrolit, gula darah sewaktu, dan CRP (c-reactive protein)

• Evaluasi fungsi hati dan ginjal
• Skrining penyakit hepatitis B, hepatitis C, dan HIV
• Keganasan bila ada kecurigaan
• Skrining tuberkulosis menggunakan rontgen toraks atau IGRA (interferon gamma release assays)[5]

Sedangkan selama pengobatan,  perlu dilakukan evaluasi Psoriasis Area and Severity Index (PASI) dan Dermatology Life Quality Index (DLQI) secara berkala. Keduanya sebaiknya dilakukan setiap kali injeksi hingga minggu ke-12 selanjutnya evaluasi skor PASI tiap bulan.[5]

Efikasi dan Keamanan Secukinumab pada Pasien Lanjut Usia

Dari segi usia berdasarkan pooled analysis dari tiga studi fase III,  efektivitas secukinumab pada subjek lanjut usia (>65 tahun) sebanding dengan subjek yang lebih muda (< 65 tahun) dalam pengobatan selama 52 minggu. Respon PASI 75 dicapai oleh 81,8% subjek lansia dan 79,4% subjek lebih muda pada minggu ke-52. Efek samping dilaporkan sebanding antara subjek lansia dan dewasa muda.[10]

Evaluasi Cost-Effectiveness Secukinumab

Dalam penelitian yang dilakukan di Jepang, secukinumab cost-efficient dibandingkan dengan obat biologik infliximab dan ustekinumab dalam mengobati psoriasis derajat sedang - berat. Hasil penelitian menjelaskan bahwa secukinumab memiliki quality-adjusted life years (QALYs) yang lebih tinggi (4.07) dibandingkan dengan infliximab (4.04) dan ustekinumab (4.03).[11]

Kesimpulan

Psoriasis merupakan penyakit kulit autoimun yang bersifat kronis, sistemik, dan multifaktorial. Penyakit ini disebabkan oleh hiperproliferasi dan gangguan diferensiasi keratinosit pada lapisan epidermis. Secukinumab adalah agen biologik yang secara bekerja secara selektif sebagai anti IL-17. Secukinumab telah menunjukkan efektivitas dan keamanan dalam berbagai uji klinis. Secukinumab memberikan onset terapi yang cepat untuk respons PASI 50/75 pada minggu ke-4, lebih banyak pasien yang mencapai PASI 90 dan 100, serta respon yang bertahan hingga tahun ke-1 dan ke-5. Selain itu, secukinumab merupakan pilihan yang cost-efficient jika dibandingkan dengan pengobatan biologik lain.

 

 

NVS/OTHR/062023/001