Kepentingan: Sildenafil sitrat dapat meningkatkan aliran darah uteroplasenta. Namun, kemampuannya untuk mengurangi komplikasi perinatal terkait hipoksia janin selama persalinan masih belum diketahui secara pasti.

Tujuan Penelitian: Membandingkan efektivitas sildenafil sitrat oral yang diberikan pada ibu intrapartum dan plasebo untuk memperbaiki luaran perinatal terkait dengan hipoksia intrapartum pada kehamilan aterm.

Desain dan Partisipan: Uji klinis acak terkontrol dengan plasebo, pragmatic, multicenter, dan investigator-initiated, yang melibatkan 3257 wanita. Uji dilakukan di 13 rumah sakit di Australia sejak 6 September 2021 hingga 28 Juni 2024. Tanggal follow-up terakhir (angka kematian neonatal 28 hari) adalah 26 Juli 2024.

Wanita yang diikutsertakan adalah wanita yang berusia ≥18 tahun dengan kehamilan tunggal atau kembar dikorionik, yang merencanakan kelahiran pervaginam saat aterm, baik dengan persalinan spontan atau induksi persalinan.

Intervensi: Pasien dalam uji ini diberikan sildenafil sitrat oral setiap 8 jam sebanyak 50 mg hingga 150 mg atau setara dengan plasebo.

Luaran: Hasil komposit primer adalah lahir mati intrapartum, kematian neonatal, skor Apgar <4 pada 5 menit (skor <4 pada 5 menit menunjukkan depresi neonatal berat saat lahir, dengan skor berkisar antara 0–10), asidosis saat lahir (pH arteri tali pusat <7,0), ensefalopati hipoksia iskemik, kejang neonatal, bantuan pernapasan neonatal selama >4 jam, perawatan unit neonatal selama >48 jam, hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir, atau sindrom aspirasi mekonium.

Luaran sekunder adalah komponen individual dari komposit primer dan persalinan sesar darurat atau persalinan instrumental untuk gawat janin intrapartum.

Hasil: Sebanyak 3257 wanita diacak untuk menerima sildenafil sitrat (n=1626 wanita dan 1634 bayi) atau plasebo (n=1631 wanita dan 1641 bayi). Rata-rata (SD) usia ibu dan usia kehamilan saat pengacakan serupa di kedua kelompok (masing-masing 31,7 [5,1] vs 31,5 [5,0] tahun dan 39,5 [1,2] vs 39,5 [1,1] minggu).

Sebanyak 868 partisipan (53,4%) vs 874 partisipan (53,6%) berasal dari etnis Australia dan Selandia Baru, sementara 315 partisipan (19,4%) vs 311 partisipan (19,1%) berasal dari etnis Eropa. Sebagian besar partisipan adalah nulipara (944 dari 1624 [58,1%; 2 nilai hilang] vs 966 dari 1630 [59,3%; 1 nilai hilang]). Induksi persalinan terjadi pada 1353 dari 1621 wanita (83,5%) dalam kelompok sildenafil sitrat dan 1348 dari 1627 wanita (82,9%) dalam kelompok plasebo.

Luaran primer terjadi pada 83 dari 1625 wanita (5,1%) dalam kelompok sildenafil sitrat dan 84 dari 1625 (5,2%) dalam kelompok plasebo (risiko relatif, 1,02; 95% CI, 0,75-1,37). Sildenafil sitrat tidak memiliki efek signifikan pada persalinan sesar darurat atau persalinan pervaginam dengan alat bantu karena gawat janin (risiko relatif, 1,12; 95% CI, 0,98-1,29) atau pada komponen individual mana pun dari luaran utama. Analisis subkelompok tidak menunjukkan bukti heterogenitas efek pengobatan.

Kesimpulan: Sildenafil sitrat oral tidak menghasilkan penurunan insiden luaran perinatal yang merugikan terkait hipoksia intrapartum.

Ulasan Alomedika

Selama proses persalinan, kontraksi uterus menyebabkan penurunan perfusi plasenta intermiten tetapi progresif, yang secara bertahap dapat membatasi oksigenasi janin. Gangguan janin intrapartum (distress janin) terjadi ketika waktu reperfusi plasenta tidak memadai saat kontraksi atau ada disfungsi plasenta yang membatasi transfer oksigen yang cukup ke janin.

Cedera hipoksia-iskemik selama persalinan merupakan penyebab kejadian lahir mati intrapartum, kematian neonatal, dan ensefalopati neonatal. Karena itu, peningkatan perfusi fetoplasenta dan oksigenasi janin selama persalinan diperkirakan bermanfaat untuk mengurangi insiden luaran perinatal yang buruk terkait hipoksia.

Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) adalah grup enzim yang menyebabkan  hidrolisis cyclic nucleotide, yaitu messenger yang terlibat dalam vasodilatasi. Inhibisi PDEs dapat meningkatkan level cyclic nucleotide dan meningkatkan vasodilatasi. Oleh sebab itu, obat golongan PDE5 inhibitor yang selama ini digunakan untuk tata laksana disfungsi ereksi dan hipertensi pulmonal diperkirakan bermanfaat juga untuk plasenta.

Dalam penelitian pada manusia maupun hewan (baik in vivo maupun in vitro), tampak bahwa inhibitor PDE5 mampu meningkatkan perfusi uteroplasental dan membalikkan vasokonstriksi pada arteri uterus dan spiralis.

Uji coba fase 2 sebelumnya menunjukkan bahwa sildenafil sitrat oral mengurangi risiko relatif (RR) kelahiran operatif untuk gawat janin sebesar 51%. Namun, uji coba tersebut tidak memiliki kekuatan untuk menunjukkan pengaruh terhadap luaran perinatal yang terkait dengan cedera hipoksia intrapartum. Oleh karena itu, uji klinis ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh sildenafil sitra oral terhadap luaran perinatal yang terkait hipoksia intrapartum.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis ini (iSEARCH) adalah uji klinis acak terkontrol plasebo, pragmatic, multicenter, investigator-initiated, dan double-blind. Uji ini melibatkan wanita berusia ≥18 tahun dengan kehamilan tunggal atau kembar dikorionik, yang merencanakan persalinan normal pada usia kehamilan aterm (≥37 minggu kehamilan). Sampel diambil dari 13 rumah sakit di Australia dari 6 September 2021 hingga 28 Juni 2024. Pasien diacak ke dalam kelompok intervensi dan kelompok plasebo.

Pasien diberikan resep dengan rasio 1:1 untuk menerima 50 mg sildenafil sitrat atau plasebo identik secara oral setiap 8 jam hingga maksimal 3 dosis. Semua pasien dirawat sesuai dengan protokol dan pedoman intrapartum dan postnatal setempat (termasuk penggunaan kardiotokografi).

Persalinan spontan didefinisikan sebagai kontraksi uterus yang teratur dengan dilatasi serviks progresif. Metode untuk induksi persalinan meliputi pemberian prostaglandin vagina, dilatasi serviks balon, ruptur membran buatan, dan infus oxytocin.

Klasifikasi kelainan denyut jantung janin mengikuti pedoman Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynecologists. Jika memungkinkan, pH tali pusat diukur setelah lahir. Untuk mendeteksi hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir, semua neonatus menerima skrining saturasi oksigen 24–48 jam setelah lahir.

Luaran utama penelitian adalah gabungan dari 10 kejadian intrapartum atau neonatal yang berpotensi mencerminkan hipoksia intrapartum, yaitu: ≥1 lahir mati intrapartum, kematian neonatal dalam 28 hari, skor Apgar <4 pada 5 menit (skor <4 pada 5 menit menunjukkan depresi neonatal berat saat lahir), asidosis saat lahir (pH arteri tali pusat <7,0), ensefalopati hipoksia iskemik, kejang neonatal, bantuan pernapasan neonatal selama >4 jam, perawatan di unit neonatal intensif selama >48 jam, hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir, atau sindrom aspirasi mekonium.

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 3.257 wanita diacak dalam penelitian (1.626 menerima sildenafil sitrat [1.634 bayi] dan 1.631 menerima plasebo [1.641 bayi]). Sebanyak 9 wanita membatalkan persetujuan, menyisakan 3.248 wanita (3.266 bayi) dengan data hasil untuk analisis akhir. Luaran primer hasil penelitian didapatkan dari masing-masing 1625 bayi dari kelompok intervensi dan plasebo.

Karakteristik dasar untuk kedua kelompok sebanding. Sebagian besar partisipan adalah nullipara. Rata-rata usia kehamilan sama pada kedua kelompok (39,6 minggu). Induksi persalinan terjadi pada 83,5% wanita di kelompok sildenafil dan 82,9% di kelompok plasebo. Wanita yang menjalani kardiotokografi selama persalinan sama antara kedua kelompok (97,4%).

Hasil gabungan luaran primer terjadi pada 5,1% wanita di kelompok sildenafil sitrat dan 5,2% wanita di kelompok plasebo (RR, 1,02; 95% CI, 0,75-1,37). Tidak ada kasus kematian bayi. Pengujian pH arteri tali pusat dilakukan hanya pada 75,1% wanita di kelompok sildenafil sitrat dan 70,8% wanita di kelompok plasebo.

Sildenafil sitrat tidak memiliki efek pada persalinan darurat (persalinan sesar ataupun kelahiran pervaginam dengan alat) untuk gawat janin (RR, 1,12; 95% CI, 0,98-1,29) maupun pada komponen individual dari luaran utama.

Analisis subkelompok yang terkait dengan bayi kecil untuk usia kehamilan, kehamilan multifetal, preeklamsia, presentasi nonsefalik, operasi sesar sebelum kehamilan, dan diagnosis anomali janin pascanatal juga tidak menunjukkan perbedaan yang berarti dalam efek pengobatan di seluruh kategori subkelompok.

Tidak ada perbedaan lama rawat inap, lama perawatan intensif, lama persalinan, dan metode algesia, ataupun penggunaan kardiotokografi selama persalinan pada kedua kelompok. Demikian juga pada jumlah kejadian cairan ketuban bercampur mekonium, abrupsi, perdarahan intrapartum, prolaps tali pusat, ruptur uterus, korioamnionitis, atau histerektomi (tidak berbeda antara kelompok sildenafil sitrat dan plasebo).

Peneliti menyimpulkan bahwa sildenafil sitrat oral yang diberikan ke ibu saat persalinan cukup bulan tidak mengurangi insiden luaran perinatal terkait hipoksia intrapartum, dan tidak mengurangi angka persalinan operatif darurat untuk gangguan janin intrapartum.

Namun, ada perbedaan hasil antar lokasi penelitian. Insiden luaran primer tampak lebih rendah pada kelompok sildenafil di pusat perekrutan terbesar (1,8%) bila dibandingkan dengan yang ada di lokasi lain (9,0%) yang merekrut lebih sedikit wanita.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah desainnya yang berupa uji klinis acak terkontrol dengan proses double-blind dan pelaksanaan yang multicenter. Desain penelitian ini ideal untuk mengevaluasi efikasi suatu intervensi medis, sekaligus mengurangi risiko bias.

Selain itu, kelebihan lainnya adalah besarnya sampel dan rendahnya jumlah data yang hilang. Tingkat kepatuhan terhadap protokol juga dilaporkan tinggi. Luaran perinatal primer dapat diidentifikasi oleh partisipan, tenaga kesehatan profesional, dan peneliti.

Limitasi Penelitian

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, insiden keseluruhan dari luaran primer gabungan lebih rendah dari yang diantisipasi (5,1% vs 7,0%), yang menunjukkan bahwa penelitian ini mungkin kurang power untuk hasil yang ditemukan.

Kedua, insiden luaran primer yang lebih rendah pada kelompok sildenafil sitrat di pusat perekrutan terbesar bila dibandingkan dengan yang ada di lokasi lain (yang merekrut lebih sedikit wanita) menunjukkan adanya heterogenitas yang tidak terukur dalam perekrutan, perilaku, atau pengukuran hasil untuk uji coba. Hal ini mungkin bertanggung jawab atas tidak adanya efek pengobatan seperti yang ditemukan dalam uji coba fase 2 sebelumnya.

Ketiga, peneliti tidak memiliki informasi farmakokinetik, sehingga sulit untuk memastikan apakah kurangnya efek pada hasil disebabkan oleh kadar sildenafil sitrat ibu yang tidak memadai atau karena alasan terkait obat lainnya.

Keempat, karena >80% wanita dalam uji ini menjalani induksi persalinan, tidak mungkin untuk melakukan generalisasi temuan ini ke semua wanita yang mencoba melahirkan pervaginam.

Kelima, mengingat rendahnya insiden neonatal akibat cedera hipoksia intrapartum di lingkungan yang berpenghasilan tinggi, deteksi penurunan sedang tetapi penting secara klinis (sekitar 10% penurunan pada luaran neonatal yang buruk) mungkin memerlukan randomisasi >75.000 peserta.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sildenafil oral yang diberikan pada ibu saat intrapartum tidak mengurangi insiden luaran perinatal yang merugikan terkait hipoksia intrapartum. Mengingat hasil penelitian ini berbeda dengan penelitian sebelumnya yang juga mempelajari sildenafil dan mengingat limitasi-limitasi yang ada, maka studi lebih lanjut masih diperlukan untuk konfirmasi. Untuk saat ini, sildenafil oral belum termasuk dalam standar tata laksana intrapartum terkait hipoksia.