Ketika bayi lahir, tekanan di pembuluh darah paru-paru tinggi dan akan menurun ketika pernapasan normal terbentuk. Beberapa bayi tidak mengalami transisi ini sehingga tekanan di pembuluh darah tetap tinggi, di mana kondisi ini menghambat perjalanan darah ke paru-paru untuk mengikat oksigen.[1,3,4]

Tekanan tinggi pada pembuluh darah neonatus ini disebut persistent pulmonary hypertension of the neonate (PPHN). Selain itu, terdapat peristiwa lain yang dapat menyebabkan tekanan tinggi pembuluh darah paru-paru yang bermanifestasi dalam beberapa hari setelah bayi lahir.[1,3]

Patofisiologi Hipertensi Arteri Pulmonal

Hipertensi arteri pulmonal adalah kenaikan tekanan di dalam arteri paru akibat obstruksi aliran darah yang melalui paru. Pada hipertensi arteri pulmonal terjadi gangguan jalur nitrit oksida. Nitrit oksida adalah gas lipofilik yang berperan dalam reaktivitas vaskular, dengan cara berdifusi ke sel otot vaskular yang berdekatan.[3,4]

Nitrit oksida bekerja pada soluble guanylate cyclase (sGC), yaitu berikatan dengan grup heme dari sGC sehingga terjadi konversi guanosin trifosfat menjadi cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Konversi inilah yang menyebabkan vasodilatasi.[3,4]

Pada hipertensi arteri pulmonal, terjadi gangguan jalur nitrit oksida oleh upregulasi phosphodiesterase type 5 (PDE-5) pada pembuluh darah paru. PDE-5 ini menonaktifkan siklik adenosin monofosfat dan memecah cGMP, sehingga menurunkan kemampuan vasodilatasi pembuluh darah dan meningkatkan proliferasi sel otot polos paru.[3,4]

Mekanisme Penanganan Hipertensi Arteri Pulmonal

Saat ini, hipertensi arteri pulmonal utama adalah bantuan ventilasi dan pemberian inhalasi nitric oxide (iNO). Namun, iNO terhitung mahal dan hanya tersedia di rumah sakit besar. Bahkan, sekitar 30% pasien gagal merespons inhalasi NO. Oleh karena itu, penggunaan inhibitor PDE, seperti sildenafil atau milrinone, dipercaya  dapat menurunkan konsentrasi PDE tinggi di dalam pembuluh darah paru sehingga terjadi vasodilatasi.[5]

Peran Sildenafil pada Hipertensi Pulmonal Neonatus

Sildenafil merupakan inhibitor PDE-5 yang poten dan dapat menyebabkan pembuluh darah paru-paru rileks, sehingga aliran darah dan pengiriman oksigen ke semua organ dapat meningkat.[3]

Penelitian in vitro menunjukkan sildenafil dapat menghambat proliferasi sel otot polos paru melalui peningkatan produksi cGMP dan bone morphogenetic protein 4 (BMP4). Sedangkan studi pada hewan coba menunjukkan pemberian sildenafil jangka panjang dapat mencegah perburukan gejala dan memperbaiki kondisi hipertensi pulmonal. Mekanisme kerja sildenafil menyebabkan vasodilatasi, inhibisi remodeling pembuluh darah pulmonal, dan pencegahan hipertrofi ventrikel kanan.[3]

Selain itu, uji pada tikus di tahun 2009 menunjukkan sildenafil sitrat bersama simvastatin akan meningkatkan sinyal reseptor II BMP dengan hipertensi pulmonal yang diinduksi monokotalin. Pada pasien hipertensi arteri pulmonal, ditemukan sinyal monokotalin yang berkurang.[13]

Penelitian Klinis Penggunaan Sildenafil untuk Hipertensi Pulmonal Neonatus

Meta analisis pada tahun 2011 mendapatkan sildenafil bermanfaat secara signifikan dalam penurunan mortalitas PPHN dan peningkatan indeks oksigen (PaO2) yang stabil setelah dosis pertama. Selain itu, tidak teridentifikasi efek samping berat dalam jangka pendek.[5]

Analisis tersebut berdasarkan 3 uji coba yang melibatkan 77 neonatus, di mana kualitas metodologis studi menunjukkan risiko bias rendah-sedang. Semua penelitian dilakukan di fasilitas kesehatan yang tidak memiliki fasilitas iNO dan ventilasi frekuensi tinggi.[5]

Uji klinis pada tahun 2011 memberikan hasil bahwa penggunaan sildenafil pada anak usia <5 tahun dengan hipertensi pulmonal berat dapat memperbaiki hemodinamik tanpa efek samping. Sildenafil juga dapat mencegah rebound hipertensi pulmonal setelah pemberian iNO dilepas.[6]

Meta analisis lebih baru pada tahun 2017 telah mengidentifikasi 5 studi efek sildenafil, di mana 3 studi membandingkan sildenafil dengan plasebo, 1 studi membandingkan sildenafil dengan magnesium sulfat, dan 1 studi menggunakan kombinasi sildenafil dengan inhalasi nitrit oksida. Analisis ini melibatkan 166 bayi baru lahir di Kolombia, Meksiko, Turki, dan Qatar.[1]

Hasil analisis menunjukkan sildenafil untuk pengobatan PPHN berpotensi untuk menurunkan mortalitas dan meningkatkan oksigen. Manfaat sildenafil terutama di rumah sakit yang tidak memiliki dengan sumber daya iNO.[1]

Rekomendasi Penggunaan Sildenafil untuk Hipertensi Pulmonal Neonatus

Berbagai studi telah memberikan hasil bahwa sildenafil bermanfaat untuk menurunkan kematian neonatus akibat hipertensi pulmonal arteri. Sehingga indikasi sildenafil sebagai terapi hipertensi arteri pulmonal telah direkomendasikan oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2005 dan European Medicines Agency (EMA) pada tahun 2009.[7,8]

Sedangkan di Indonesia, sildenafil merupakan agen penghambat PDE yang tersedia dan masuk ke dalam pedoman tata laksana hipertensi pulmonal baik oleh Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI) maupun UKK Kardiologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI).[9,10]

Sildenafil merupakan obat yang pernah diteliti dan digunakan secara cukup luas pada hipertensi pulmonal yang disebabkan bronchopulmonale dysplasie (BPD) atau chronic lung disease (CLD). Studi retrospektif menunjukkan bahwa sildenafil bermanfaat untuk menurunkan tekanan paru pada anak <2 tahun dengan BPD. Sildenafil juga dapat memperbaiki klinis dan parameter ekokardiografi pada bayi prematur dengan hipertensi pulmonal terkait CLD.[10]

Keamanan Penggunaan Sildenafil untuk Hipertensi Pulmonal Neonatus

Sildenafil umumnya aman dan dapat ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Efek samping yang banyak ditemukan berkaitan dengan efek vasodilatasi otot polos pembuluh darah kapiler, misalnya sakit kepala, wajah kemerahan, kongesti saluran hidung, epistaxis, dispepsia, mual, muntah, pusing, dan mialgia. Efek samping ini biasanya ringan dan bersifat sementara.[8]

Kekhawatiran penggunaan sildenafil pada neonatus adalah pertumbuhan pembuluh darah retina, yang dapat menyebabkan gangguan penglihatan. Selain itu, gangguan pendengaran juga dilaporkan terjadi pasca penggunaan sildenafil. Beberapa studi menemukan tuli sensorineural akibat inhibitor PDE-5.[5,11,12]

Perlu dipahami bahwa sildenafil mungkin tidak efektif pada PPHN yang disebabkan sepsis, di mana mekanisme utama vasodilatasi adalah kelebihan produksi oksida nitrat. Oleh karena itu, penggunaan sildenafil pada hipertensi pulmonal neonatus harus dengan hati-hati dan berdasarkan etiologi yang adekuat.[5,10]

Kesimpulan

Hipertensi pulmonal pada neonatus banyak penyebabnya, di antaranya persistent pulmonary hypertension of the neonate (PPHN),  bronchopulmonale dysplasie (BPD), dan chronic lung disease (CLD). Pada ketiga kondisi tersebut, konsentrasi phosphodiesterase type 5 (PDE-5) tinggi pada pembuluh darah paru yang menyebabkan vasodilatasi terganggu.

Sildenafil merupakan obat yang bekerja sebagai inhibitor PDE-5 poten. Berbagai penelitian menunjukkan manfaat penggunaan sildenafil pada hipertensi pulmonal neonatus. Sildenafil dapat menurunkan mortalitas bayi baru lahir akibat hipertensi pulmonal, terutama di fasilitas kesehatan yang tidak memiliki modalitas inhalasi NO dan ventilator.

Terdapat perbaikan gejala hipertensi pulmonal pasca pemberian sildenafil 24 jam. Namun, masih diperlukan penelitian yang multisenter dan melibatkan lebih banyak subjek untuk memahami efikasi, efek samping jangka panjang, dosis dan rute pemberian yang optimal, serta mekanisme obat untuk hipertensi pulmonal rebound.

 

 

Direvisi oleh: dr. Hudiyati Agustini