Latar Belakang: Pasien dengan perdarahan intraserebral akut yang mendapat inhibitor faktor Xa berisiko mengalami ekspansi hematoma. Efek andexanet alfa, suatu agen reversal efek inhibitor faktor Xa, terhadap ekspansi hematoma belum banyak diteliti.

Metode: Peneliti mengacak pasien-pasien yang telah mendapat inhibitor faktor Xa dalam waktu 15 jam sebelum perdarahan intraserebral akut untuk menerima andexanet atau terapi standar, dalam rasio 1:1.

Luaran primer adalah efikasi hemostatik, yang didefinisikan sebagai ekspansi volume hematoma sebesar ≤35% pada 12 jam setelah baseline, peningkatan skor National Institutes of Health Stroke Scale <7 poin (skor berkisar 0–42, dengan skor lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih buruk) pada 12 jam, dan tidak menerima terapi rescue antara 3 jam dan 12 jam. Luaran keamanan adalah kejadian trombotik dan kematian.

Hasil: Sebanyak 263 pasien diberikan andexanet dan 267 pasien diberikan terapi standar. Efikasi dinilai dalam analisis interim yang melibatkan 452 pasien, sedangkan keamanan dianalisis pada semua 530 pasien yang terdaftar. Fibrilasi atrium adalah indikasi yang paling umum untuk penggunaan inhibitor faktor Xa.

Pada grup pasien yang menerima terapi standar, 85,5% mendapatkan prothrombin complex concentrate. Efikasi hemostatik tercapai pada 150 dari 224 pasien (67,0%) yang menerima andexanet dan pada 121 dari 228 (53,1%) yang menerima terapi standar (perbedaan disesuaikan 13,4 poin persentase; 95% CI 4,6–22,2; P=0,003).

Rerata reduksi dari baseline ke nadir 1–2 jam dalam aktivitas anti-faktor Xa adalah 94,5% pada grup andexanet dan 26,9% pada grup terapi standar (P<0,001). Kejadian trombotik terjadi pada 27 dari 263 pasien (10,3%) yang menerima andexanet dan pada 15 dari 267 (5,6%) yang menerima perawatan biasa (perbedaan 4,6 poin persentase; 95% CI 0,1–9,2; P=0,048); stroke iskemik terjadi pada 17 pasien (6,5%) dan 4 pasien (1,5%) secara respektif. Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua grup dalam skor pada skala Rankin termodifikasi atau dalam kematian dalam waktu 30 hari.

Kesimpulan: Pada pasien dengan perdarahan intraserebral yang mendapatkan inhibitor faktor Xa, andexanet menghasilkan kontrol yang lebih baik terhadap ekspansi hematoma bila dibandingkan dengan perawatan biasa, tetapi berhubungan dengan kejadian trombotik, termasuk stroke iskemik.

Ulasan Alomedika

Antikoagulan direk berupa inhibitor faktor Xa umumnya digunakan untuk mencegah peristiwa trombotik tetapi diketahui bisa meningkatkan risiko perdarahan. Perdarahan intraserebral akut merupakan salah satu konsekuensi yang mungkin terjadi akibat antikoagulan direk dan ekspansi hematoma terkait antikoagulan direk juga dilaporkan sebagai prediktor luaran klinis yang buruk.

Andexanet alfa merupakan suatu modifikasi rekombinan tidak aktif dari faktor Xa manusia yang bisa mengikat dan menghambat molekul inhibitor faktor Xa. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian andexanet bisa dengan cepat mengurangi aktivitas anti-faktor Xa dan mengembalikan pembentukan trombin. Namun, karena masih terbatasnya data, studi ini ingin mempelajari lebih lanjut lagi mengenai efek andexanet terhadap pasien perdarahan intraserebral akut yang mendapat inhibitor faktor Xa.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak yang awalnya melibatkan pasien perdarahan intrakranial tetapi kemudian diubah untuk hanya melibatkan perdarahan intraserebral. Pasien mendapatkan inhibitor faktor Xa dengan dosis terakhir digunakan dalam 15 jam sebelum randomisasi. Semua pasien belum pernah menerima andexanet. Estimasi hematoma pasien yang diikutsertakan adalah 0.5–60 ml dengan maksimal skor National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 35.

Terdapat perubahan protokol studi juga untuk mengubah agar interval waktu dari onset gejala perdarahan ke pencitraan baseline ≤6 jam (sebelumnya ≤12 jam). Hematoma harus terlihat pada CT scan otak atau MRI otak dalam 2 jam sebelum randomisasi. Pasien dieksklusi jika memiliki Glasgow Coma Scale (GCS) <7 saat pengambilan consent atau memiliki skor NIHSS >35 atau jika memiliki riwayat kejadian trombotik dalam 2 minggu sebelum diikutkan dalam studi.

Volume hematoma diestimasi dengan CT atau MRI oleh investigator di lokasi (sesuai protokol lokal) dan dinilai kembali di suatu pusat dengan program semiotomatis oleh dokter terlatih yang tidak mengetahui pembagian grup pasien (blinded). Metode ini digunakan untuk semua pasien kecuali 7 orang. Hasil pencitraan dibaca di laboratorium tetapi juga dinilai kembali di pusat oleh komite yang tidak mengetahui (blinded) tentang penilaian final.

Pasien dirandomisasi dengan rasio 1:1 untuk menerima andexanet atau terapi standar. Pasien yang mendapat andexanet menerima dosis tinggi bolus atau dosis rendah bolus dalam waktu 15–30 menit, diikuti dengan infus kontinu selama 2 jam. Formulasi andexanet meliputi 500 mg mannitol per vial. Penggunaan dosis tinggi atau rendah bolus tersebut sesuai dengan label persetujuan FDA. Sementara itu, terapi standar ditentukan oleh dokter lokal di masing-masing lokasi, tanpa andexanet tetapi mungkin menyertakan prothrombin complex concentrate.

Analisis luaran primer berupa perbandingan persentase efikasi hemostatik pada kedua grup dilakukan dengan tes Cochran–Mantel–Haenszel. Analisis luaran sekunder dilakukan dengan rank analysis of covariance (rank ANCOVA) untuk membandingkan kedua grup. Analisis efikasi dilakukan di populasi intention-to-treat, sedangkan analisis keamanan dilakukan pada semua pasien di kedua grup. Kedua grup melibatkan beberapa pasien dengan perdarahan subdural dan subarachnoid yang direkrut sebelum perubahan protokol pertama.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer dalam studi ini adalah efikasi hemostatik, yang dinilai pada 12 jam setelah randomisasi. Efikasi hemostatik dianggap tercapai jika kriteria berikut terpenuhi: perubahan volume hematoma ≤35% dalam 12 jam setelah baseline, peningkatan skor NIHSS <7 poin pada 12 jam, dan tidak perlu terapi rescue seperti andexanet, prothrombin complex concentrate atau bedah untuk dekompresi hematoma dalam 3–12 jam setelah randomisasi. Penilaian skor NIHSS dilakukan oleh tenaga medis terlatih yang tidak mengetahui (blinded) grup terapi pasien.

Luaran sekunder adalah persentase perubahan dari baseline ke nadir dalam aktivitas anti-faktor Xa selama 2 jam pertama setelah randomisasi. Luaran keamanan dinilai pada 30 hari dan mencakup kejadian trombotik serta kematian.

Luaran primer maupun sekunder yang digunakan sebenarnya merupakan “surrogate endpoints” yaitu luaran yang mengukur efek suatu terapi dengan parameter yang mungkin berhubungan dengan luaran klinis sesungguhnya tetapi belum tentu berhubungan. Meskipun luaran-luaran surrogate tersebut menunjukkan andexanet memiliki efikasi hemostatik dan reduksi aktivitas anti-faktor Xa yang lebih baik daripada terapi standar, luaran klinis fungsional yang sesungguhnya (kelangsungan hidup atau mortalitas) tidak berbeda signifikan antara kedua grup.

Kelebihan Penelitian

Meskipun terapi tidak blinded di lokasi uji klinis, anggota komite yang menilai endpoint tidak mengetahui (blinded) pembagian grup pasien. Volume hematoma juga diestimasi dari CT dan MRI dengan program semiotomatis oleh dokter terlatih yang tidak mengetahui pembagian grup pasien. Penilaian skor NIHSS juga dilakukan oleh dokter yang tidak mengetahui pembagian grup pasien. Langkah-langkah ini bertujuan untuk mengurangi risiko bias.

Dalam hal ada hasil scan otak atau penilaian skor NIHSS yang hilang atau tidak lengkap, komite yang menilai endpoint juga sudah menganalisis apakah hal tersebut disebabkan oleh alasan klinis (misalnya kematian) atau alasan administratif.

Limitasi Penelitian

Penelitian menggunakan luaran-luaran surrogates (surrogates endpoints) seperti efikasi hemostatik dan reduksi aktivitas anti-faktor Xa yang merupakan parameter-parameter yang mungkin berhubungan dengan luaran klinis sesungguhnya tetapi belum tentu. Luaran klinis fungsional yang sebenarnya perlu menjadi fokus adalah kelangsungan hidup atau kematian, yang dilaporkan tidak berbeda signifikan antara kedua grup.

Agen reversal untuk antikoagulan memiliki kekurangan yaitu risiko kejadian trombotik, di mana risiko stroke dan infark miokard bisa lebih tinggi pada pemberian agen reversal. Oleh sebab itu walaupun agen reversal bisa bekerja untuk mencegah ekspansi hematoma, risiko terjadinya stroke iskemik lebih tinggi, sehingga luaran fungsional yang merupakan luaran yang penting untuk pasien tidak berbeda bermakna.

Limitasi lainnya adalah adanya perubahan protokol studi 3 kali saat studi telah berjalan, misalnya perubahan kriteria-kriteria inklusi yang mengakibatkan adanya beberapa pasien perdarahan subdural dan subarachnoid ikut direkrut di awal. Penentuan protokol studi sebaiknya dilakukan sejak awal sebelum studi berjalan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa agen reversal antikoagulan direk, yakni andexanet yang merupakan agen reversal efek inhibitor faktor Xa, dapat mengurangi ekspansi hematoma dan mereduksi aktivitas anti-faktor Xa. Namun, mengingat luaran-luaran ini merupakan endpoint surrogates yang belum tentu berhubungan dengan luaran klinis fungsional sesungguhnya, maka hasil penelitian ini belum dapat diterapkan.

Luaran klinis fungsional yang perlu menjadi fokus adalah kelangsungan hidup atau mortalitas pasien. Dalam hal ini, hasil studi ini menunjukkan bahwa mortalitas kedua grup tidak berbeda signifikan. Hal ini mungkin terjadi karena agen reversal mengurangi ekspansi hematoma tetapi meningkatkan risiko kejadian trombotik seperti stroke iskemik.