Mekanisme gagal jantung pada diabetes mellitus adalah berkurangnya kontraktilitas miokard. Perubahan fungsi dan metabolisme yang berlangsung lama pada diabetes menyebabkan terjadinya perubahan ireversibel.

Pada pasien diabetes, perubahan metabolisme dikaitkan dengan peningkatan konsumsi oksigen miokard dan peningkatan konsentrasi free fatty acid (FFA) dalam serum. Penyerapan dan penggunaan FFA yang berlebihan pada gagal jantung dengan diabetes mellitus akhirnya menyebabkan disfungsi mitokondria miokard.

Selain itu, ditemukan pula abnormalitas ekspresi dan regulasi protein kontraktil, serta sensitivitas kardiomiosit Ca2+. Penurunan aktivitas pompa kalsium sarcoplasmic reticulum (SR) dan laju pembuangan Ca2+ dari sitoplasma saat diastolik juga diduga menyebabkan disfungsi diastolik.[3,4]

Hiperglikemia dan Gagal Jantung

Mekanisme utama gagal jantung dan diabetes mellitus yang menyebabkan perubahan struktur adalah hiperglikemia. Hiperglikemia menyebabkan glikasi sejumlah makromolekul yang mengakibatkan penurunan elastisitas dinding pembuluh darah dan disfungsi miokard. Hiperglikemia menginduksi perubahan spesifik diabetes dalam arsitektur mikrovaskuler, seperti gangguan produksi nitric oxide sehingga terjadi disfungsi endotel, penurunan densitas pembuluh darah, dan peningkatan permeabilitas.

Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) diaktivasi secara dini pada diabetes mellitus. Saat terjadi gagal jantung, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis (SNS) dan RAAS akan menyebabkan perburukan fungsi kardiovaskular dan ginjal.[3,4]

Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor (SGLT2i)

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT-2i) adalah agen antidiabetik oral yang menghambat reabsorpsi glukosa di tubulus proksimal ginjal dan membatasi reabsorbsi glukosa. Cara kerja yang unik ini menghasilkan glikosuria, tetapi hipoglikemia dihindari karena penurunan glukosa darah terjadi secara independen terhadap insulin.

Selain kontrol glikemik, SGLT2i juga membawa beberapa efek pleiotropik. Ini adalah satu-satunya kelas agen yang dilaporkan menurunkan risiko kejadian kardiovaskular, terutama pengurangan progresivitas gagal jantung.

SGLT-2i juga dapat meningkatkan efisiensi energi miokard dengan oksidasi β-hidroksibutirat dan meningkatkan hematokrit sehingga meningkatkan transportasi oksigen. Pada akhirnya, efek yang didapat adalah penurunan kekakuan vaskular dan peningkatan fungsi endotel.

SGLT2i yang tersedia secara klinis adalah canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, dan ertugliflozin yang dapat digunakan sebagai monoterapi ataupun terapi kombinasi pada diabetes mellitus.[5-7]

Bukti Ilmiah Manfaat Empagliflozin Terhadap Sistem Kardiovaskular

Terdapat beberapa studi dengan kekuatan bukti adekuat yang telah menilai efek kardiovaskular empagliflozin pada pasien gagal jantung dengan diabetes mellitus tipe 2, diantaranya studi EMPA-REG dan EMPEROR Reduced Trial.

EMPA-REG

Uji klinis EMPA-REG dilakukan pada 7020 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Pada studi ini, subjek secara acak diberikan 10 atau 25 mg empagliflozin atau plasebo sekali sehari. Luaran utama yang dinilai adalah gabungan dari kematian karena penyakit kardiovaskular, infark miokard nonfatal, dan stroke nonfatal.

Luaran primer tersebut didapatkan pada 10,5% pasien dalam kelompok empagliflozin dan 12,1% kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada infark miokard atau stroke. Tetapi, penurunan risiko didapatkan signifikan terkait kematian kardiovaskular, rawat inap untuk gagal jantung, dan kematian karena sebab apapun.[8,9]

EMPA-REG merupakan studi besar pertama yang meneliti efek kardiovaskular agen sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT-2i) pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Selain menunjukkan efek menguntungkan pada kejadian kardiovaskular dan rawat inap, studi ini juga menunjukkan bahwa empagliflozin memiliki efek multifaset pada parameter hemodinamik dan metabolik.

Menurut hasil studi ini, SGLT2i dapat digunakan pada populasi pasien tertentu dengan risiko kardiovaskular substansial, tetapi harus diresepkan hati-hati pada pasien risiko tinggi, terutama mereka yang memakai diuretik.[10,11]

EMPEROR Reduced Trial

Uji klinis buta ganda lain melibatkan 3730 pasien dengan gagal jantung kelas II, III, dan IV, dengan fraksi ejeksi ≤40%. Subjek studi diberikan empagliflozin 10 mg atau plasebo sekali sehari sebagai tambahan terapi standard. Luaran yang dinilai adalah kematian kardiovaskular atau rawat inap akibat perburukan gagal jantung.

Dalam pemantauan selama 16 bulan, luaran primer terjadi pada 19,4% pasien kelompok empagliflozin dan 24,7% kelompok plasebo. Manfaat empagliflozin terhadap luaran primer ditemukan konsisten dengan atau tanpa diabetes.

Banyaknya kebutuhan rawat inap ditemukan lebih rendah pada kelompok empagliflozin. Selain itu, ditemukan penurunan laju filtrasi glomerulus dan risiko luaran ginjal berat yang lebih rendah pada pasien yang mendapat empagliflozin.[12]

Kesimpulan

Gagal jantung dan diabetes mellitus sering muncul bersamaan pada pasien. Manajemen yang baik terhadap kedua penyakit ini akan meningkatkan luaran pasien. Empagliflozin adalah suatu agen antidiabetik golongan sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT-2i) yang telah ditemukan memiliki efek kardiovaskular bermanfaat.

Dua uji klinis dengan kekuatan bukti adekuat menemukan bahwa penggunaan empagliflozin pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan gagal jantung mampu menurunkan kejadian kematian kardiovaskular dan kebutuhan rawat inap.