Patofisiologi dan Biomarker Penyakit Alzheimer

Terdapat beberapa gambaran patofisiologi yang dapat ditemukan pada AD, seperti atrofi patologis korteks dan hipokampus, plak senilis yang terdiri dari penumpukan β-amyloid dan tau fibrillary tangles, serta berkurangnya jumlah neuron. Protein β-amyloid merupakan komponen utama dari plak yang secara klasik ditemukan di luar  neuron, dan mengganggu hubungan antar neuron.[3]

Sedangkan agregasi protein tau membentuk tangles di dalam neuron, dan dapat menyebabkan gangguan transmisi sinyal neuron karena kerusakan mikrotubulus. Oleh karena itu, keberadaan plak amyloid dan neurofibrillary tau tangles menjadi penanda histopatologik penting pada penyakit Alzheimer.[3]

Beberapa penelitian melaporkan bahwa proses patologi pada AD dapat terjadi sejak 15−20 tahun sebelum manifestasi klinis. Sehingga pemeriksaan marker AD seperti protein β-amyloid mungkin dapat digunakan untuk mendiagnosis AD lebih dini. Pemberian terapi untuk memperlambat progresivitas AD dimungkinkan jika diagnosis AD ditegakkan lebih dini.[2]

Pencitraan Plak Amyloid dan Protein Tau

Radiofarmaka yang ideal sebagai perunut plak amyloid di otak harus memiliki kemampuan penetrasi sawar darah otak, afinitas tinggi, lipofilik (sehingga dapat menghasilkan tangkapan yang baik di otak), non-toksik, ukuran molekul kecil, serta memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang tinggi terhadap protein β-amyloid. Pencitraan PET (positron emission tomography) dengan perunut amyloid memberikan informasi keberadaan dan luasnya plak neuritik amyloid di otak. [1-2,4]

PET amyloid diakui sebagai penanda pengganti dari patologi neurofibrillary tau tangles. Pencitraan PET amyloid secara in vivo dapat menggunakan beberapa radiofarmaka, antara lain ¹¹C-PIB, ¹⁸Fflorbetapir, ¹⁸F-flutemetamol, dan ¹⁸F-florbetaben. Namun saat ini, radiofarmaka untuk PET amyloid belum tersedia di Indonesia.[1-2,4]

Penumpukan protein tau pada AD berkorelasi erat dengan disfungsi dan kematian sel neuron. Radiofarmaka ligand protein tau (F-18 THK523, F-18THK5117, F-18 THK5105, F-18 THK5351, F-18 AV1451(T807), dan C-11 PBB3) saat ini masih dalam pengembangan dan berpotensi untuk menegakkan diagnosis, prognosis, dan sebagai biomarker progresivitas penyakit.[4]

Pencitraan Perfusi dan Metabolisme Glukosa

Aktivitas sinaps otak bergantung pada metabolisme glukosa yang berkorelasi dengan perfusi otak. Metabolisme glukosa dan perfusi otak dapat dinilai menggunakan PET ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (PET FDG). Selain itu, juga dapat dinilai dengan SPECT (single-photon emission computed tomography) menggunakan technetium-99m-hexamethyl propylene amine oxime (Tc-99m HMPAO) atau technetium-99m-ethyl cysteinate diethylester (Tc-99m ECD).[2]

Banyak penelitian PET FDG dan SPECT perfusi pada pasien AD menemukan pola hipometabolisme dan hipoperfusi di korteks singulate posterior dan precuneus pada tahap awal penyakit, diikuti regio korteks parietotemporal posterior (bilateral atau asimetris), serta korteks frontal dilaporkan terlibat pada tahap lanjut.

Sensitivitas dan spesifisitas SPECT perfusi dalam membedakan AD dari subjek normal lebih rendah, bila dibandingkan dengan PET FDG. Studi metaanalisis menyebutkan sensitivitas dan spesifisitas SPECT perfusi sebesar 80% dan 85%, sedangkan PET FDG sebesar 90% dan 89%. Namun, keduanya menunjukan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan kriteria klinis (spesifisitas 70%).[2]

Aktivitas metabolisme glukosa serebral merupakan suatu indeks proyeksi densitas dan fungsi sinaps. Hipometabolisme glukosa serebral adalah salah satu karakteristik dari neurodegenerasi. Pada saat pasien menunjukkan gejala klinis dari demensia, penurunan metabolisme glukosa serebral telah terjadi sehingga dapat  dideteksi oleh PET FDG sebagai pola spesifik hipometabolisme regional dibandingkan pola metabolisme glukosa individu normal dengan usia yang sama.[5]

Derajat hipometabolisme dan hipoperfusi pada awalnya dinilai secara visual kualitatif, sehingga penilaian bersifat subjektif dan bergantung pada pengalaman dokter pembaca. Regio otak dengan sedikit penurunan metabolisme glukosa dan perfusi seringkali tidak terdeteksi menggunakan analisis visual kualitatif. Saat ini, sudah dikembangkan perangkat lunak sistem analisis semiotomatis tiga dimensi yang dapat diterapkan, sehingga evaluasi derajat hipometabolisme dapat dilakukan dengan lebih objektif. [6]

Teknik semiotomatis ini dapat mengeliminasi variasi posisi, bentuk, dan ukuran otak individu, dengan cara mengubah informasi fungsional otak ke sistem koordinat  stereotaktik terstandar seperti atlas Talairach. Sistem perangkat lunak ini juga dapat membandingkan data pasien terhadap data individu normal usia yang sama. Metode ini memudahkan evaluasi daerah dengan penurunan metabolisme yang masih rendah/awal.[6]

Pemeriksaan PET FDG pada Penyakit Alzheimer

Mosconi et al menyebutkan bahwa metabolisme glukosa serebral berhubungan erat dengan disabilitas pada demensia. Derajat penurunan metabolisme glukosa serebral ditemukan sejalan dengan keparahan gangguan kognitif. Walaupun seringkali terdapat pola hipometabolisme yang tumpang tindih, tetapi karakteristik atau pola hipometabolisme AD menunjukkan sensitivitas diagnostik yang tinggi terhadap subjek sehat/kontrol, demensia neurodegeneratif lain seperti frontotemporal dementia (FTD) dan Lewy body dementia (LBD), maupun penyakit serebrovaskular lainnya.

Hal tersebut dibuktikan oleh sebuah penelitian multisenter, dengan subjek normal, AD, FTD, dan LBD, yang menjalani pemeriksaan PET FDG menggunakan metode automated voxel dalam menilai metabolisme glukosa regional serebral. PET FDG menunjukkan pola hipometabolisme spesifik dengan nilai akurasi yang cukup tinggi, yaitu AD 95%, LBD 92%, FTD 94%, dan normal 94%. Hasil penelitian ini mendukung penggunaan PET FDG untuk membedakan penyebab demensia.[5-6]

Pasien AD awalnya menunjukan hipometabolisme terutama pada regio temporoparietal termasuk prekuneus, diikuti hipometabolisme tambahan pada korteks singulate posterior dan lobus temporal medial, serta pada korteks frontal pada stadium lanjut. Korteks singulate posterior dan prekuneus secara metabolisme terganggu pada stadium dini dan preklinis dari AD, sedangkan korteks visual primer relatif tidak terganggu. Pada umumnya tidak terlihat hipometabolisme yang signifikan pada serebelum, thalamus, dan nukleus ganglia basal pada AD stadium lanjut. [2,5-7]

Luas dan area hipometabolisme dapat berbeda-beda pada setiap pasien. Hipometabolisme asimetris hemisfer sering ditemukan terutama pada AD stadium awal dan kadang terkait dengan faktor komorbid seperti penyakit vaskular otak. Selain itu hipometabolisme pada lobus temporal medial terutama hipokampus juga ditemukan pada AD maupun pada AD familial tahap presimptomatis atau awal.[2,5-7]

Pemeriksaan PET FDG pada Demensia Frontotemporal dan Lewy Body

Pasien FTD secara klinis ditemukan dengan perubahan kepribadian dan perilaku seperti apati dan disinhibisi, sedangkan gangguan memori biasanya tidak signifikan. Gambaran hipometabolisme pasien FTD pada pemeriksaan PET FDG ditemukan terutama pada korteks frontal dan temporal anterior, yang seringkali asimetris dan dapat meluas ke area asosiasi lainnya.[8]

LBD adalah tipe demensia yang paling sering muncul setelah AD, dengan  gejala tambahan berupa gangguan neuropsikiatri yang nyata (seperti halusinasi visual yang menonjol atau depresi) dan memiliki gejala ekstrapiramidal yang bervariasi. Gambaran hipometabolisme pasien LBD pada pemeriksaan PET FDG dapat ditemukan di daerah posterior terutama regio parieto-oksipital dan oksipital medial.[8]

Pola hipometabolisme ini dapat digunakan untuk membedakan pasien LBD dari AD. Studi Minoshima et al menemukan  hipometabolisme di oksipital dapat membedakan LBD dari AD dengan sensitivitas dan spesifisitas sebesar 90% dan 80% dengan baku emas pemeriksaan  postmortem.[8]

Pemeriksaan PET FDG pada Demensia Stadium Hendaya Kognitif Ringan

Meskipun PET FDG dapat digunakan untuk membedakan jenis-jenis demensia, hingga saat ini belum didapatkan pola hipometabolisme yang cukup spesifik untuk pasien demensia preklinis pada stadium hendaya kognitif ringan (HKR). Pasien HKR amnesia dengan defisit memori yang jelas, menunjukkan pola hipometabolisme seperti AD dengan derajat yang lebih ringan. [5-9]

Meskipun demikian, terdapat heterogenitas pola hipometabolisme pada pasien HKR amnesia dan nonamnesia. Beberapa penelitian PET FDG dan SPECT dengan subjek HKR nonamnesia menunjukan pola hipometabolisme dengan variasi yang tinggi. Penurunan metabolisme glukosa serebral yang diukur dari PET FDG dapat digunakan untuk memprediksi perkembangan HKR menjadi AD, dengan sensitivitas dan spesifisitas sebesar 78-89% dan 74-85%. [5-9]

Pada pasien HKR yang akan berkembang menjadi AD, penangkapan FDG di korteks temporal dan parietal lebih rendah bila dibandingkan dengan pasien HKR yang tidak berkembang menjadi AD dan subjek normal.[5-9]

Kesimpulan

Pencitraan plak amyloid dan protein tau dapat digunakan untuk menegakan diagnosis Alzheimer disease (AD) secara dini, dengan cara mendeteksi keberadaan plak amyloid dan neurofibrillary tau tangles sebagai penanda histopatologik utama. Hipometabolisme glukosa serebral adalah salah satu karakteristik neurodegenerasi yang dapat dinilai melalui pemeriksaan PET FDG (positron emission tomography ¹⁸F-fluorodeoxyglucose).

Beberapa demensia neurodegeneratif, seperti AD, frontotemporal dementia (FTD), dan Lewy body dementia (LBD), menunjukan pola hipometabolisme yang cukup spesifik sehingga dapat dibedakan dengan pemeriksaan PET FDG. Selain itu, penurunan metabolisme glukosa serebral yang diukur dari PET FDG dapat digunakan juga untuk memprediksi perkembangan stadium hendaya kognitif ringan (HKR) menjadi AD.