Kepentingan: Belum diketahui apakah angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) atau angiotensin II receptor blocker (ARB) memberikan dampak positif, netral, atau negatif terhadap luaran klinis pasien COVID-19.

Tujuan: Untuk menentukan apakah menghentikan dibandingkan dengan melanjutkan terapi ACEI atau ARB memberi perubahan terhadap total jumlah hari hidup dan keluar dari rumah sakit dalam 30 hari.

Desain, Kondisi, dan Partisipan: Uji acak terkontrol terhadap 659 pasien rawat inap di Brasil dengan COVID-19 derajat ringan hingga sedang yang sudah mendapatkan terapi ACEI atau ARB sebelum dirawat inap.

Intervensi: Penghentian (n=334) atau pelanjutan (n=325) terapi ACEI atau ARB.

Luaran Utama dan Ukuran: Luaran primer adalah jumlah hari hidup dan keluar dari rumah sakit sejak pengacakan hingga 30 hari. Luaran sekunder meliputi kematian, kematian akibat penyakit kardiovaskular, dan progresivitas COVID-19.

Hasil: Dari 659 pasien yang dianalisis, rerata usia adalah 55,1 tahun (rentang interkuartil/ IQR 46,1–65,0 tahun), 24,7% pasien berusia 70 tahun ke atas, 40,4% pasien adalah wanita. Seratus persen partisipan menyelesaikan studi. Rerata waktu sejak onset gejala hingga admisi rumah sakit adalah 6 hari (IQR 4–9 hari) dan 27,2% pasien menunjukkan saturasi oksigen <94% pada udara ruangan saat pertama kali (baseline).

Dalam hal derajat keparahan klinis, 57,1% pasien didiagnosis derajat ringan saat masuk rawat inap dan 42,9% didiagnosis derajat sedang COVID-19. Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada jumlah hari hidup dan rawat jalan di antara pasien yang menghentikan terapi (rerata 21,9 hari; SD 8 hari) dibandingkan pasien yang melanjutkan terapi (rerata 22,9 hari; SD 7,1 hari) dengan mean ratio 0,95 (95% CI 0,90–1,01).

Tidak ditemukan pula perbedaan signifikan dalam hal kematian (grup diskontinu 2,7% vs grup kontinu 2,8%, odd ratio/OR 0,97: 95%CI 0,38-2,52), kematian akibat penyakit kardiovaskular (0,6% vs 0,3%; OR 1,95; 95%CI 0,19-42,12), maupun dalam hal progresivitas COVID-19 (38,3% vs 32,3%; OR 1,30; 95%CI 0,95-1,80).

Efek merugikan yang paling umum ditemukan ialah gagal napas yang membutuhkan ventilasi mekanis invasif (9,6% di grup diskontinu vs 7,7% di grup kontinu), syok yang membutuhkan vasopresor (8,4% vs 7,1%), infark miokard akut (7,5% vs 4,6%), gagal jantung baru atau pemburukan gagal jantung sebelumnya (4,2% vs 4,9%), dan gagal ginjal akut yang membutuhkan hemodialisis (3,3% vs 2,8%).

Kesimpulan dan Relevansi: Tidak ditemukan perbedaan bermakna dalam rerata jumlah hari hidup dan rawat jalan di antara pasien rawat inap COVID-19 derajat ringan hingga sedang yang mendapatkan terapi ACEI atau ARB sebelum admisi ke rumah sakit, baik pada grup yang menghentikan maupun yang tetap melanjutkan terapi ACEI atau ARB.

Temuan ini tidak menyokong untuk menghentikan terapi ACEI atau ARB secara rutin pada pasien COVID-19 derajat ringan hingga sedang yang dirawat inap, selama masih ada indikasi untuk terapi tersebut.[1]

Ulasan Alomedika

Seiring dengan penemuan mekanisme entry virus SARS-CoV-2 pada coronavirus disease 2019 yang melibatkan angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), maka timbul kontroversi akan dampak terapi ACEI atau ARB pada pasien COVID-19.

Beberapa literatur terdahulu menyatakan bahwa antihipertensi golongan ACEI, seperti captopril dan lisinopril; serta antihipertensi golongan ARB, seperti candesartan dan valsartan berdampak buruk terhadap keparahan dan mortalitas COVID-19.[2]

Di sisi lain, tinjauan sistematik dan meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa obat-obat golongan tersebut tidak meningkatkan keparahan maupun mortalitas COVID-19. Akan tetapi, belum tersedia uji klinis terkontrol yang dapat menjawab pertanyaan tersebut, termasuk apakah terapi tersebut harus dihentikan atau tetap dilanjutkan dalam upaya perawatan. Penelitian ini dilakukan guna menjawab pertanyaan tersebut.[3]

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menerapkan metode uji acak terkontrol, multisenter, berbasis registrasi pasien, label terbuka tetapi dengan blinded end-point assessment pada pasien COVID-19 derajat ringan hingga sedang. Partisipan berusia 18 tahun ke atas dan sudah mendapatkan terapi ACEI atau ARB sebelum dirawat inap.

Pasien yang mendapatkan lebih dari 3 agen antihipertensi, terapi sacubitril/valsartan untuk gagal jantung, atau yang dirawat akibat gagal jantung dalam 12 bulan terakhir (termasuk mereka yang mengalami hipotensi), cedera ginjal akut, atau syok dieksklusi dari penelitian.

Pasien yang memenuhi kriteria diikutsertakan secara acak dengan alokasi rasio 1:1 ke dalam salah satu grup, yakni grup diskontinu atau grup kontinu selama 30 hari. Kepatuhan terapi diperiksa melalui catatan resep pada status rawat inap pasien dan rekam medis elektronik setelah pasien dipulangkan dari rumah sakit. Penelitian ini menerapkan prinsip intention-to-treat.

Luaran primer adalah jumlah hari hidup dan rawat jalan dari rumah sakit dalam waktu 30 hari. Luaran sekunder meliputi kematian, kematian akibat sebab kardiovaskular, dan progresivitas COVID-19.

Hasil dipresentasikan sebagai mean ratio (95%CI). Mean ratio >1 mengindikasikan bahwa penghentian ACEI atau ARB memberi manfaat pada jumlah hari hidup dan rawat jalan, sedangkan mean ratio >1 merupakan kebalikannya.

Luaran primer turut dipresentasikan juga dalam mean SD, mean difference (95% CI), median (rentang interkuartil/ IQR), maupun perbedaan pada median (95% CI). Dilakukan pula analisis sensitivitas dengan model random effect.

Penilaian luaran sekunder menerapkan model log binomial dan dipresentasikan sebagai risiko relatif dan odd ratio (OR) dengan 95%CI. Variabel kontinu dilaporkan sebagai median (IQR) atau mean (SD).  Median dibandingkan dengan tes Kruskal-Wallis sedangkan mean dibandingkan dengan t-test.

Ulasan Hasil Penelitian

Sejak 10 Maret–26 juni 2020 dari 29 rumah sakit, ada 1.116 pasien yang didaftarkan ke penelitian ini. Namun, hanya 659 pasien yang lolos mengikuti randomisasi akhir (334 pasien di grup diskontinu dan 325 pasien di grup kontinu).

Karakteristik baseline kedua grup adalah serupa dengan rerata usia 55,1 tahun (IQR 46,1-65,0 tahun), 24,7% pasien berusia 70 tahun ke atas, 40,4% pasien adalah wanita, dan 52,2% pasien COVID-19 mengalami obesitas. Seratus persen partisipan menyelesaikan studi.

Rerata waktu sejak onset gejala hingga perawatan inap di rumah sakit adalah 6 hari (IQR 4–9 hari), 27,2% pasien menunjukkan saturasi oksigen <94% pada udara ruangan saat awal penelitian. Sebanyak 57,1% pasien didiagnosis COVID-19 derajat ringan dan 42,9% pasien termasuk dalam derajat sedang.

Luaran primer penelitian tidak menunjukkan perbedaan signifikan pada jumlah hari hidup dan rawat jalan di antara kedua grup yang dibandingkan (grup diskontinu: mean 21,9 hari; SD 8 hari) vs grup kontinu (mean 22,9 hari; SD 7,1 hari) dengan mean ratio 0,95.

Hasil serupa ditemukan pula untuk analisis luaran sekunder.  Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hal kematian (grup diskontinu 2,7% vs grup kontinu 2,8%), kematian akibat penyakit kardiovaskular, dan progresivitas COVID-19.

Efek merugikan yang paling umum terjadi ialah gagal napas yang membutuhkan ventilasi mekanis invasif (9,6% di grup diskontinu vs 7,7% di grup kontinu), syok yang membutuhkan vasopresor (8,4% vs 7,1%), infark miokard akut (7,5% vs 4,6%), gagal jantung baru atau pemburukan gagal jantung sebelumnya (4,2% vs 4,9%), dan gagal ginjal akut yang membutuhkan hemodialisis (3,3% vs 2,8%).

Kelebihan Penelitian

Kelebihan studi ini terletak pada desain metode penelitian yang sudah menerapkan uji acak terkontrol yang disertai dengan analisis sensitivitas yang melibatkan pasien rawat inap multisenter. Selain itu, penelitian ini menyajikan data awal penelitian klinis mengenai dampak ACEI atau ARB terhadap luaran klinis pasien COVID-19 dengan tingkat kepatuhan partisipan selama masa studi mencapai 100%.

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi yang ditemui pada penelitian ini.

Pertama, studi ini belum menerapkan kontrol plasebo dan menggunakan label terbuka.

Limitasi kedua terletak pada kriteria inklusi dan eksklusi penelitian. Studi ini tidak mengikutsertakan pasien COVID-19 derajat berat dan pasien yang dicurigai COVID-19. Pasien yang sudah mendapatkan 3 jenis antihipertensi, termasuk sacubitril/valsartan juga dieksklusi.

Jumlah partisipan dengan diagnosis gagal jantung minim. Begitu juga dengan durasi studi yang hanya memantau hingga 30 hari sejak dirawat inap, sehingga dapat membatasi aplikasi hasil penelitian untuk berbagai kondisi pasien yang berbeda.

Ketiga, belum dilakukan penyesuaian hasil penelitian terhadap sejumlah variabel pengganggu yang mungkin ditemui, seperti ras, etnis, pasien dengan komorbid tertentu (misalnya penyakit paru obstruktif kronis; imunosupresi, seperti pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi; dan pengguna antagonis reseptor mineralokortikoid sebelumnya).

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Meskipun mempunyai sejumlah limitasi, hasil studi ini dapat diterapkan dengan hati-hati pada pasien di Indonesia. Perlu diingat bahwa hingga saat ini pedoman masih mengizinkan penggunaan ACEI atau ARB pada pasien COVID-19 selama masih ada indikasi terapi dan tidak ada kontraindikasi.

Uji acak terkontrol dengan plasebo perlu dilakukan untuk memastikan dampak penghentian atau pelanjutan terapi ACEI atau ARB terhadap luaran klinis COVID-19.