Mekanisme Calcium Channel Blocker (CCB) sebagai Antihipertensi

Calcium channel blocker (CCB) diindikasikan untuk berbagai gangguan kardiovaskular, termasuk hipertensi. Obat golongan ini berikatan dengan voltage-gated calcium channel di jantung dan otot polos pembuluh darah, yang kemudian mencegah masuknya kalsium ke dalam sel sehingga terjadi relaksasi. Berdasarkan efek fisiologis yang ditimbulkan, CCB terbagi menjadi kelompok dihidropiridin dan nondihidropiridin. Kelompok dihidropiridin, seperti amlodipine dan nifedipine GITS, berperan dalam vasodilatasi pembuluh darah perifer.

Nifedipine GITS, sebagai salah satu formulasi dari golongan CCB, merupakan obat yang saat ini sering digunakan dalam penatalaksanaan hipertensi. Dalam artikel ini akan dibahas mengenai peran nifedipine GITS atau yang lebih dikenal dengan merek Adalat^® OROS sebagai obat antihipertensi.[4-6]

Efikasi Nifedipine GITS dalam Manajemen Hipertensi

Nifedipine GITS memanfaatkan teknologi gastrointestinal therapeutic system (GITS) atau osmotic-controlled oral delivery system (OROS), sehingga disebut juga dengan nifedipine GITS/OROS. Teknologi tersebut dapat melepaskan obat secara bertahap sehingga mempertahankan konsentrasi obat lebih lama sekaligus memperpanjang efek antihipertensinya. Selain mengandung nifedipine sebagai zat aktif, formulasi ini juga terdiri dari komponen yang inaktif secara farmakologis yang berperan dalam proses osmotik.  Sesampainya di dalam saluran gastrointestinal, cairan dari sistem gastrointestinal akan masuk ke dalam tablet dan meningkatkan tekanan di lapisan komponen osmotik. Sehingga lapisan pendorong mengembang dan lapisan nifedipine membentuk suspensi, Setelah itu, suspensi nifedipine akan dilepaskan melalui lubang yang di buat dengan sinar laser yang terdapat pada tablet. Nifedipine GITS tersedia dalam dosis 30 mg.[5,7,8]

Nifedipine GITS dapat diberikan baik secara monoterapi maupun kombinasi dengan obat antihipertensi lain. Sebuah studi observasional di Cina menunjukkan bahwa target tekanan darah tercapai pada 33,4% dari 7.432 pasien yang mendapatkan nifedipine GITS sebagai monoterapi. Nifedipine GITS juga dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, serta memberikan hasil terapi yang memuaskan baik dari sisi pasien maupun dokter. Efek samping obat dialami oleh 1,6% subjek penelitian.[9]

Nifedipine GITS versus Nifedipine Konvensional

Nifedipine konvensional merupakan formulasi short acting atau kerja cepat. Konsentrasi obat pada nifedipine kerja cepat meningkat tajam dalam waktu yang relatif singkat dan mencapai puncaknya dalam ½ hingga 2 jam, sehingga menyebabkan aktivasi refleks sistem saraf simpatik yang menyebabkan flushing, takikardia, serta memperberat iskemia pada miokardium dan serebrovaskular.

Nifedipine GITS memungkinkan zat aktif untuk dilepaskan secara kontinu, meningkatkan konsentrasi obat secara bertahap, menghasilkan efek terapeutik yang lebih lama, sekaligus mencegah efek samping akibat aktivasi refleks simpatis. Setelah naik secara bertahap, konsentrasi obat mencapai dosis plateau setelah 6 jam dan bertahan sampai dengan 24 jam dengan fluktuasi yang minimal.

Nifedipine GITS memiliki bioavailabilitas sistemik sebesar 86%. Persentase ini jauh lebih tinggi daripada nifedipine sistemik yang berkisar antara 45–68%. Dengan karakteristik tersebut, nifedipine GITS dapat diberikan dengan dosis 1 kali sehari sehingga meningkatkan kepatuhan pasien dalam hal konsumsi obat.[8,10,11]

Sebuah uji acak terkontrol buta ganda oleh Botero et al membandingkan efikasi nifedipine GITS dan nifedipine konvensional pada total 91 pasien. Nifedipine GITS dan nifedipine konvensional diberikan dalam dosis sekali sehari. Hasil utama yang diteliti adalah tekanan darah yang diukur saat duduk yang dipantau selama 4 minggu. Kedua jenis nifedipine tersebut ditemukan sama-sama efektif dan aman dalam menurunkan tekanan darah setelah 4 minggu terapi.[12]

Nifedipine GITS versus Amlodipine

Sebuah studi oleh Saito et al membandingkan efikasi dan profil keamanan antara kombinasi nifedipine GITS dan valsartan versus amlodipine dan valsartan pada pasien dengan hipertensi esensial. Pada uji klinis acak dengan penyamaran ganda ini, ditemukan bahwa kombinasi nifedipine GITS dan valsartan lebih superior daripada kombinasi amlodipine dan valsartan dalam hal menurunkan serta mencapai target tekanan darah sesuai usia. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kejadian efek samping akibat obat.[13]

Manfaat Nifedipine GITS terhadap Kejadian Kardiovaskular dan Kerusakan Ginjal Studi Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) menunjukkan bahwa nifedipine GITS, sebagai antihipertensi formulasi baru, efektif untuk mencegah kejadian kardiovaskular serta komplikasi serebrovaskular, dan tidak lebih buruk daripada kombinasi diuretik hydrochlorothiazide dan amiloride sebagai antihipertensi yang direkomendasikan.[14]

Sebuah studi di Jepang membandingkan kadar kreatinin dan ekskresi albumin urine pada pasien hipertensi yang mendapatkan 4 jenis CCB, yaitu cilnidipine, efonidipine, amlodipine, dan nifedipine GITS. Dari penelitian tersebut didapatkan bahwa hanya nifedipine GITS dan cilnidipine yang secara signifikan menurunkan albuminuria. Kelompok nifedipine GITS memiliki rerata serum kreatinin paling rendah, yaitu 30,8, dibandingkan dengan kelompok lainnya. nifedipine GITS juga diketahui menurunkan konsentrasi atrial natriuretic peptide (ANP) secara signifikan.[16]

Efikasi Nifedipine GITS pada Mortalitas dan Morbiditas Pasien Angina Stabil dengan Hipertensi

Sebuah studi oleh Lubsen et al yang disebut dengan A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION) meneliti efikasi nifedipine GITS terhadap mortalitas dan luaran kardiovaskular dari 7.665 pasien angina stabil. Sebanyak 52% dari pasien yang diikutkan dalam studi ini memiliki hipertensi. Setelah dievaluasi, didapatkan bahwa nifedipine GITS dengan dosis 30–60 mg dapat menurunkan tekanan darah sekitar 3–6 mmHg pada kelompok normotensi dan hipertensi.

Pada pasien angina yang memiliki hipertensi, nifedipine GITS efektif secara signifikan untuk mengurangi risiko mortalitas akibat semua penyebab, infark miokard, angina refrakter, gagal jantung, stroke dan revaskularisasi perifer hingga hampir 13%. Gagal jantung onset baru dan stroke juga terlihat berkurang secara signifikan pada kelompok tersebut. Dengan begitu, dapat disimpulkan bahwa nifedipine GITS efektif dalam mengontrol tekanan darah tinggi dan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular.[10]

Ketersedian Nifedipine GITS di Indonesia

Berdasarkan product information yang terdaftar dalam Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) tahun 2020, nifedipine GITS yang umum beredar di Indonesia tersedia dalam bentuk tablet dengan kekuatan 20 dan 30 mg. Dosis awal yang dianjurkan adalah 30 mg sekali sehari, dapat ditingkatkan bila perlu hingga maksimum 60 mg sekali sehari.[8,15]

Kronoterapi dengan Nifedipine GITS pada Pasien dengan Hipertensi

Kronoterapi pada hipertensi adalah waktu pemberian obat antihipertensi yang disesuaikan dengan ritme sirkadian, di mana jadwal pemberian obat disesuaikan dengan kebutuhan fisiologis tubuh pada waktu yang berbeda selama durasi pengobatan. Kronoterapi memiliki peranan penting dalam penatalaksanaan hipertensi karena mampu mengoptimalkan regulasi tekanan darah sekaligus mereduksi risiko penyakit kardiovaskular dan kerusakan target organ lainnya.

Perkembangan obat antihipertensi dengan formulasi kerja lambat diharapkan dapat sesuai dengan ritme sirkadian sehingga dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas hipertensi.[17,18]

Ritme Sirkadian Sistem Kardiovaskular

Tekanan darah dan denyut jantung bervariasi sepanjang hari sesuai fluktuasi kadar katekolamin dalam tubuh, dan mencapai puncak tertinggi waktu pagi sampai siang hari. Pada malam hari, tekanan darah akan menurun sekitar 10–20% dibandingkan dengan rerata tekanan darah pada siang hari. Data epidemiologis menunjukkan bahwa kebanyakan kejadian kardiovaskular terjadi pagi hari, yaitu beberapa jam setelah bangun tidur. Hal ini dikaitkan dengan peningkatan aktivitas katekolamin dan hormon dari sistem renin-angiotensin, sehingga mengakibatkan peningkatan tekanan darah serta denyut dan kontraktilitas jantung.[17,18]

Bukti Ilmiah Kronoterapi dengan Nifedipine GITS

Sebuah uji klinis acak terkontrol dilakukan pada 180 pasien hipertensi grade I atau II yang belum pernah menjalani pengobatan, yang meneliti pemberian nifedipine GITS tunggal pada malam hari sebelum tidur dibandingkan dengan pemberian pada pagi hari saat bangun tidur.  Tekanan darah selama 48 jam sebelum intervensi diukur sebagai baseline yang kemudian dibandingkan dengan tekanan darah setelah 8 minggu intervensi.

Berdasarkan penelitian tersebut, kelompok yang mengonsumsi nifedipine GITS pada malam hari mencapai kontrol tekanan darah yang lebih baik daripada kelompok yang mengonsumsi nifedipine GITS pada pagi hari. Peningkatan tekanan darah secara mendadak di pagi hari, edema paru, dan faktor risiko stroke menurun secara signifikan pada pemberian nifedipine GITS malam hari.[19]

Kesimpulan

Formulasi nifedipine GITS yang menggunakan teknologi GITS/OROS memungkinkan konsentrasi obat meningkat secara bertahap dalam tubuh atau “smooth and gradual”, memberikan efek terapeutik yang lebih lama, serta menurunkan aktivasi refleks sistem saraf

simpatis bila dibandingkan dengan nifedipine kerja cepat. Berdasarkan sifat tersebut, nifedipine GITS dapat diberikan dalam dosis 1 kali sehari sehingga meningkatkan kepatuhan pasien dalam hal konsumsi obat.

Bukti ilmiah yang ada saat ini mendukung bahwa nifedipine GITS efektif dalam menurunkan tekanan darah sekaligus menurunkan risiko kardiovaskular, serebrovaskular, dan kerusakan ginjal. Dengan dikembangkannya kronoterapi pada pengobatan hipertensi, penelitian menunjukkan bahwa nifedipine GITS lebih baik diberikan pada waktu malam hari.

PP-ADA-ID-0141-1