Antifungal golongan azole, yang mencakup imidazole dan triazole seperti ketoconazole, itraconazole, dan fluconazole, bekerja dengan target C14 α-demetilase yang menghambat biosintesis ergosterol sebagai komponen penting dari membran sel jamur. FDA memasukkan golongan azole pada kategori C atau D terkait risiko penggunaannya pada kehamilan. Obat golongan azole dinilai bersifat teratogenik berdasarkan data penelitian pada manusia dan binatang.[4]

Bukti klinis adanya efek teratogenik-embriotoksik pada binatang dilaporkan dari pemberian ketoconazole dosis tinggi (80 mg/kg/hari) dan dikaitkan dengan pengaruh pada perkembangan organ seks.[1,5] Sementara itu, voriconazole dan posaconazole menjadi kontraindikasi selama kehamilan dan pemberiannya hanya boleh dipertimbangkan dalam kasus yang mengancam nyawa dengan tidak tersedianya alternatif terapi lain yang lebih aman.[5]

Keamanan Antifungal Azole Topikal

Azole topical dilaporkan minimal atau tidak diserap secara sistemik, sehingga dapat dipertimbangkan penggunaannya pada setiap tahapan kehamilan. Belum ada studi adekuat yang menunjukkan hubungan yang signifikan antara penggunaan azole topikal dengan kejadian malformasi janin atau abortus.[6]

Fluconazole dan Kehamilan

FDA telah merubah klasifikasi kategori keamanan fluconazole dari C menjadi kategori D, kecuali untuk dosis tunggal 150 mg pada kandidiasis vulvovaginal. Fluconazole telah menunjukkan efek embrio-fetotoksik dan teratogenik pada percobaan hewan. Pemberian dengan dosis total harian melebihi 300 mg dikontraindikasikan selama kehamilan. Pemberian dosis tunggal kurang dai 300 mg dapat dipertimbangkan jika dianggap tidak ada pengobatan alternatif lain pada trimester pertama.[3,5]

Kejadian Cacat Lahir pada Penggunaan Fluconazole

Fluconazole bekerja dengan menghambat sitokrom P451 (CYP51) yang berperan penting untuk sintesis ergosterol. Pada manusia, CYP51 berperan pada sintesis kolesterol yang dibutuhkan oleh jaringan embrio-fetus. Fluconazole oral dosis tunggal 150 mg umumnya diresepkan untuk kandidiasis vulvovaginalis, sedangkan dosis tinggi digunakan pada infeksi jamur sistemik.[4]

Penggunaan fluconazole jangka panjang dengan dosis tinggi (400-800 mg/hari) selama trimester pertama dikaitkan dengan berbagai cacat lahir yang langka pada bayi. Baik penggunaan secara oral maupun intravena dikaitkan dengan potensi efek teratogenic, sehingga penggunaannya selama kehamilan sebaiknya dihindari.[6,7] Fluconazole topikal dinilai lebih aman dibandingkan penggunaan oral atau intravena. Terjadinya malformasi muskuloskeletal dan kelainan jantung ditemukan lebih sedikit pada pemakaian fluconazole topikal.[2]

Kelainan Jantung

Beberapa studi melaporkan bahwa penggunaan fluconazole oral pada trimester pertama meningkatkan risiko malformasi jantung, kelainan septum jantung, dan TOF (tetralogy of Fallot).[3] Sebuah studi kasus kontrol (2019) melaporkan bahwa penggunaan fluconazole dosis tinggi (>150 mg) selama trimester pertama berhubungan dengan meningkatnya risiko kelainan pada penutupan septum jantung (OR 1,81). Sementara itu, dibandingkan dengan kelompok yang tidak terpapar, penggunaan fluconazole dosis rendah (100-150 mg/hari) tidak berhubungan dengan meningkatnya risiko malformasi kelainan kongenital mayor secara keseluruhan atau spesifik.[4]

Kelainan Muskuloskeletal

Studi kohort berbasis populasi oleh Zhu et al (2020) mengonfirmasi adanya peningkatan risiko malformasi muskuloskeletal pada penggunaan fluconazole selama trimester pertama. Perbandingan risiko terjadinya malformasi muskuloskeletal sebesar 52 per 10.000 kehamilan pada kelompok yang mendapat terapi dibandingkan dengan 38 per 10.000 kehamilan pada kelompok yang tidak terpapar (RR 1,37). Sebanyak 30% peningkatan risiko didapatkan pada dosis kumulatif 150 mg dan 150-450 mg, sementara peningkatan risiko 2 kali lipat dilaporkanpada dosis kumulatif melebihi 450 mg.[2]

Malformasi yang terjadi dapat mencakup perawakan pendek, bentuk kepala lebar, perkembangan abnormal tempurung kepala, tulang paha yang cenderung bungkuk, tulang rusuk tipis, kelemahan otot, hingga deformitas sendi.[6]

Kelainan Orofasial

Sebuah studi kasus kontrol (2016) mengevaluasi keamanan dari fluconazole selama kehamilan. Studi ini melibatkan 43.257 ibu hamil. Dari jumlah tersebut, hanya 44 ibu dari kelompok kasus dan 6 ibu dari kelompok kontrol terpapar fluconazole pada awal kehamilan. Hasil studi melaporkan bahwa 6 infant dari kelompok kasus mengalami kelainan berupa sumbing.[7]

Kelainan Lainnya

Dalam studi kasus kontrol (2016) yang sama, pasien yang terpapar fluconazole juga dilaporkan mengalami hipospadia.[7]

Kesimpulan

Penggunaan fluconazole pada kehamilan dimasukkan dalam Kategori C atau D oleh FDA Amerika Serikat. Fluconazole sistemik yang digunakan dalam dosis tinggi telah dilaporkan oleh berbagai studi berkaitan dengan efek buruk pada bayi. Fluconazole telah dilaporkan menyebabkan kelainan anatomis jantung, kelainan septum jantung, bibir sumbing, perawakan pendek, hingga hipospadia. Oleh karenanya, penggunaan fluconazole oral dan intravena tidak direkomendasikan selama kehamilan kecuali tidak ada alternatif terapi lain dan kondisi medis bersifat mengancam nyawa.

Penggunaan sediaan topikal dianggap lebih aman, sehingga dapat dipertimbangkan dengan menilai potensi risiko dan manfaat yang dihasilkan.