Latar Belakang: Terapi baru untuk pencegahan migraine, antibodi monoklonal CGRP (mAbs), diberikan secara injeksi setiap sebulan atau 3 bulan sekali. Dalam praktik klinis, beberapa pasien melaporkan bahwa efikasi obat tidak bertahan hingga jadwal pemberian injeksi berikutnya, yang disebut efek "wearing off". Meta analisis ini mengevaluasi efek wearing off pemberian CGRP mAbs dalam pencegahan migrain.

Metode: Dilakukan pencarian literatur terhadap penelitian yang melaporkan frekuensi migraine setelah pemberian CGRP mAbs dari MEDLINE, SCOPUS, Web of Science, dan Cochrane Database dari awal hingga Februari 2022. Sebuah meta analisis, model efek acak diterapkan untuk menilai frekuensi migraine pada awal dan akhir pemberian obat untuk mengetahui adanya efek wearing off. Risk ratio dihitung untuk melaporkan pooled treatment effect.

Hasil: Empat penelitian memenuhi kriteria inklusi untuk dianalisis, terdiri dari 2409 pasien dalam penelitian dengan metode RCT (randomised controlled trial). Tidak ada hubungan antara CGRP mAbs dan efek wearing off pada pasien dengan galcanezumab, pooled risk ratio 1,29, dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun, ada hubungan antara galcanezumab dan efek wearing off pada pasien dengan migraine kronis, pooled risk ratio 1,91, dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Kesimpulan: Dalam meta analisis ini, terdapat efek wearing off dari galcanezumab, tetapi hanya pada sebagian kecil pasien dengan migraine kronis dalam randomised controlled trials.

Ulasan Alomedika

Saat ini, terapi pencegahan migraine dapat berupa medikasi oral dan terapi antibodi monoklonal CGRP (CGRP mAbs). Terapi CGRP mAbs lebih menguntungkan dibandingkan medikasi oral karena hanya diberikan setiap 1-3 bulan sekali.

Pada praktik klinis, pemberian CGRP mAbs pada beberapa pasien memberikan efek yang tidak konsisten sebelum pemberian dosis pada bulan selanjutnya. Hal ini disebut sebagai efek wearing off.  Meta analisis ini bertujuan untuk menganalisis efek wearing off CGRP mAbs dalam pencegahan migraine.

Ulasan Metode Penelitian

Terdapat empat produk CGRP mAbs yang beredar di seluruh dunia, yaitu erenumab, fremanezumab, galcanezumab, dan eptinezumab. Dalam meta analisis ini, hanya galcanezumab yang diteliti.

Literatur diambil dari MEDLINE, SCOPUS, Web of Science, dan Cochrane Database of Systematic Reviews. Literatur yang diambil hanyalah penelitian dengan metode RCT (randomised controlled trial). Metode ini dianggap sebagai bukti ilmiah yang paling terpercaya karena meminimalisir adanya bias. Penelitian dengan metode RCT juga dianggap paling baik untuk mengevaluasi intervensi terhadap luaran hasil penelitian.

Dalam penelitian ini, juga dilakukan analisis bias menggunakan Cochrane Collaboration’s Tool yang sangat baik untuk mengevaluasi adanya bias pada randomised trial. Tool ini membuat penelitian menjadi lebih akurat sehingga dapat menilai seberapa baik kualitas dari RCT tersebut.

Model random effect (metode DerSimonian dan Laird) digunakan apabila terdeteksi adanya heterogenitas pada varian penelitian, sedangkan bila tidak terdeteksi menggunakan model fixed effect. Penulis menggunakan I² untuk menilai derajat heterogenitas. Untuk meminimalisir kecenderungan pelaporan hasil positif atau signifikan secara statistik oleh penulis (bias publikasi) digunakan funnel plots dan Egger test.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 208 literatur awal yang didapatkan, hanya 4 penelitian dengan metode RCT yang memenuhi kriteria yaitu EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, dan CONQUER. EVOLVE-1 dan EVOLVE-2 meneliti episodic migraine (EM) dengan 3 kelompok penelitian, yakni galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg, dan plasebo. REGAIN meneliti chronic migraine (CM) dengan 3 kelompok, yakni galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg, dan plasebo. CONQUER meneliti EM dan CM dengan 2 kelompok, yakni galcanezumab 120 mg dan plasebo.

Lima penelitian post-hoc sebelumnya mengenai fremanezumab dan galcanezumab menyebutkan tidak ditemukan adanya efek wearing off pada pasien EM maupun CM yang mendapatkan terapi 1 atau 3 bulan sekali. Namun, analisis penelitian ini menunjukkan bahwa ditemukan adanya sedikit efek wearing off pada pasien chronic migraine (CM).

Dengan adanya tingkat variabilitas yang cukup tinggi, dilakukan meta regresi dan didapatkan hasil bahwa pada CM terdapat efek wearing off dengan tingkat signifikansi yang tinggi dibandingkan pada EM. Selain itu, dari analisis subgrup didapatkan hasil bahwa pada kelompok CM terdapat efek wearing off galcanezumab dengan tingkat signifikansi yang lebih tinggi dibandingkan pada kelompok plasebo tetapi tidak memiliki perbedaan signifikan pada kelompok EM.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan suatu meta analisis dari literatur yang menggunakan metode RCT sehingga memiliki tingkat bukti hasil yang baik. Penelitian ini juga merupakan meta analisis pertama yang menilai efek wearing off galcanezumab dalam pencegahan migraine.

Limitasi Penelitian

Terdapat heterogenitas sumber literatur dengan I²=58,18%. Sumber heterogenitas tersebut mungkin disebabkan karena perbedaan populasi penelitian baik pada kelompok episodic migraine dan chronic migraine atau perbedaan dosis galcanezumab.

Selain itu, studi yang dianalisis pada meta analisis ini tidak menyajikan data untuk produk CGRP lain, seperti fremanezumab, erenumab, dan eptinezumab. Oleh sebab itu, tidak bisa dilakukan analisis apakah efek wearing off hanya terbatas pada galcanezumab saja atau tidak.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Antibodi monoklonal CGRP masih jarang digunakan di Indonesia dalam pencegahan migraine. Galcanezumab juga belum disetujui penggunaannya untuk pencegahan migraine di Indonesia. Meski begitu, meta analisis ini menyajikan data untuk meningkatkan awareness bagi dokter mengenai efek wearing off dari terapi antibodi monoklonal. Uji klinis skala besar lebih lanjut diperlukan untuk memastikan besaran dan makna klinis dari efek wearing off tersebut.