Latar Belakang: Beberapa studi sebelumnya telah menunjukkan keuntungan jangka pendek pada luaran secara histopatologis dan komplikasi yang terkait dengan eksisi total mesorektal (total mesorectal excision/TME) transanal dan laparoskopi. Namun, luaran jangka panjang secara onkologi antara 2 kelompok tersebut masih memberi hasil ambigu. Studi ini membandingkan angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun antara TME transanal dan laparoskopik.

Metode: Studi yang dilakukan secara acak, open-label, non-inferior ini telah memasuki fase 3 uji klinis dan diadakan di 16 kota berbeda di Cina. Di rentang waktu antara April 2016 sampai Juni 2021, sebanyak 1115 pasien dengan kanker mid-distal rektum stadium I hingga III disertakan dalam populasi studi.

Pasien dikelompokan secara acak ke dalam dalam 2 kelompok dengan rasio 1:1 sebelum dilakukan tindakan operasi TME transanal (n=558) atau TME laparoskopik (n=557). Luaran primer yang diukur adalah angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun dengan batas non-inferior -10% untuk perbandingan antara kelompok TME transanal dan laparoskopik. Luaran sekunder adalah angka kesintasan keseluruhan selama 3 tahun dan angka rekurensi lokal selama 3 tahun.

Hasil: Dalam analisis primer, nilai median usia populasi studi adalah 60 tahun. Sebanyak 692 pasien laki-laki dan 397 pasien perempuan disertakan dalam studi ini. Angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun adalah 82,1% untuk kelompok TME transanal dan 79,4% untuk kelompok TME laparoskopik, dengan perbedaan di antaranya sebesar 2,7%.

Bagian terbawah dari grafik 97,5% interval kepercayaan (CI) untuk perbedaan angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun antar kelompok berada di atas titik batas non-inferioritas -10.  Lebih lanjut, angka rekurensi selama 3 tahun adalah sebesar 3,6% untuk kelompok TME transanal dan 4,4% untuk kelompok TME laparoskopik. Angka kesintasan keseluruhan selama 3 tahun adalah sebesar 92,6% untuk kelompok TME transanal dan 90,7% untuk kelompok TME laparoskopik.

Kesimpulan: Pada pasien dengan kanker mid-distal rektum, angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun pada TME transanal tampaknya non-inferior dibandingkan TME laparoskopik.

Ulasan Alomedika

Kanker kolorektal adalah penyakit kanker terbanyak ke-3 di seluruh dunia dengan sepertiganya adalah kasus kanker rektum. Terapi utama dari kanker rektum adalah pembedahan, terutama untuk kasus kanker rektum bagian mid dan distal. Terapi bedah pilihan adalah eksisi total mesorektal (total mesorectal excision/TME).

Beberapa tahun belakangan ini TME laparoskopik dan robotik semakin berkembang dan mulai meraih perhatian karena beberapa keunggulannya dibandingkan TME transanal, terutama dalam angka komplikasi yang lebih rendah, waktu pulih operasi yang lebih cepat dan luaran onkologis jangka panjang yang bersaing dengan TME transanal.

TME transanal adalah prosedur alternatif bila TME laparoskopik sulit dilakukan, terutama di daerah yang sulit mengakses layanan laparoskopi dan bedah robotik. Beberapa studi menunjukkan hasil yang mengindikasikan keunggulan TME transanal dalam luaran klinis jangka pendek, pemulihan, kualitas TME, dan preservasi otot sfingter.  Namun, ada pula yang menunjukkan bahwa TME transanal memiliki rekurensi lokal lebih tinggi, sehingga menimbulkan kekhawatiran tentang efikasi dan keamanannya.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis yang sudah memasuki fase 3 ini, dilakukan secara multisenter, acak, dan didesain dengan studi non-inferioritas.  Proses randomisasi populasi studi dilakukan dengan rasio 1:1 berbasis web.  Salah satu keuntungan dari penggunaan randomisasi berbasis web adalah mengurangi potensi bias akibat kesalahan manusia ataupun kecurangan yang disengaja.

Partisipan:

Populasi studi mencakup pasien dengan usia 18-75 tahun dengan kanker rektum stadium I hingga III. Untuk skrining preoperatif dilakukan MRI abdominal untuk menentukan batas sirkumferensial bebas reseksi dan CT scan torakoabdominal untuk menentukan ada tidaknya metastasis jauh.

Kriteria eksklusi antara lain kanker T1 yang memungkinkan dilakukan reseksi lokal, batas sirkumferensial yang tidak bebas tumor, riwayat reseksi abdominoperineal sebelumnya, keterlibatan tumor pada otot sfingter dan levator, serta adanya kontraindikasi operasi.

Intervensi:

Randomisasi dilakukan dengan rasio 1:1 berbasis web dengan pusat data yang tersentral. Baik ahli bedah maupun pasien akan mengetahui tindakan operasi apa yang akan dilakukan (open-label).

Prosedur bedah dilakukan dengan kontrol kualitas yang ketat.  Tim bedah yang melakukan operasi diwajibkan memiliki jumlah kasus minimal 100 kasus TME laparoskopik dan 50 TME transanal dengan kasus minimal per tahunnya 50 kasus TME laparoskopik dan 30 kasus TME transanal.  Tim bedah juga akan dievaluasi melalui 2 rekaman utuh video dari masing-masing operasi TME laparoskopik dan TME transanal.

Hal ini sangat baik mengingat baik TME laparoskopik dan TME transanal memerlukan jam terbang operasi yang tinggi untuk mencapai hasil yang maksimal dan seragam dalam sebuah studi multisenter. Satu hal yang menjadi keterbatasan adalah adanya ketidakseragaman metode anastomosis yang dilakukan pada tiap kasus.

Follow up pasien pada studi dilakukan secara terstruktur dan berkala baik dari pemeriksaan fisik, penanda tumor, kolonoskopi, dan CT scan. Jangka waktu follow up dilakukan hingga bulan ke-60 yang melebihi dari batasan 3 tahun yang akan dievaluasi dalam studi ini.

Luaran:

Luaran primer yang diukur adalah angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun. Luaran sekunder adalah angka kesintasan keseluruhan dan angka rekurensi lokal selama 3 tahun.

Berdasarkan dari studi sebelumnya yang membandingkan laparoskopi dan operasi terbuka yang menggunakan batas non-inferioritas 5% dan 15% untuk luaran onkologis selama 3 tahun, maka dalam studi ini dipilih batas non-inferioritas sebesar 10%.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari periode waktu selama April 2016 sampai Juli 2021 terkumpul populasi studi sebanyak 1115 pasien kanker rektum. Setelah dilakukan skrining dengan kriteria eksklusi menjadi tersisa 1089 pasien, yang terbagi menjadi 544 pasien TME transanal dan 545 pasien TME laparoskopik. Missing rate pada studi ini juga cukup kecil, yaitu sebesar 1,39% (14/1089).

Angka kesintasan bebas penyakit selama 3 tahun didapatkan sebesar 82,1% untuk kelompok TME transanal dan 79,4% untuk kelompok TME laparoskopik.  Perbedaan di antara 2 kelompok tersebut adalah sebesar 2,7%, dengan hazard ratio (HR) 0,86.

Bagian terbawah dari kurva berada di atas batas non-inferioritas -10.  Nilai HR serupa didapatkan dengan menyesuaikan faktor usia, jenis kelamin, staging patologik, terapi neo-adjuvan, diferensiasi tumor, invasi limfovaskular dan invasi neural. Nilai HR di bawah 1 ini mendukung asumsi bahwa TME transanal non-inferior dibandingkan dengan TME laparoskopik.

Selama 3 tahun follow up, didapatkan rekurensi lokal sebanyak 19 pasien (3,6%) pada kelompok TME transanal dan 23 pasien (4,4%) pada kelompok TME laparoskopik.  HR di antara kelompok TME transanal dan TME laparoskopik sebesar 0,81, menunjukkan bahwa TME transanal non-inferior dibandingkan TME laparoskopik.

Dari 90 pasien yang meninggal selama masa 3 tahun follow up, tampaknya angka kesintasan secara keseluruhan sedikit lebih pada baik kelompok TME transanal dibandingkan TME laparoskopik (92,6% vs 90,7%).  Insidensi kumulatif dengan penyebab khusus kematian tidak menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna pada kedua kelompok tersebut.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan utama studi ini terletak pada desainnya yang merupakan uji klinis fase 3 multisenter berskala besar dengan jumlah peserta yang banyak (1115 pasien dari 16 pusat di 10 provinsi), sehingga meningkatkan validitas eksternal dan generalisasi hasil.

Selain itu, juga dilakukan randomisasi terpusat berbasis web dengan stratifikasi per pusat meminimalkan bias seleksi. Standar kualitas operasi juga dijaga melalui evaluasi video tidak diedit oleh komite ahli, sehingga memastikan konsistensi prosedur.

Studi ini juga memiliki tindak lanjut minimal 36 bulan dengan protokol follow-up terstruktur, serta menggunakan analisis statistik yang kuat dengan uji non-inferioritas terdefinisi jelas, sehingga memberikan keyakinan tinggi terhadap reliabilitas hasil

Limitasi Penelitian

Baik pasien maupun ahli bedah tidak dibutakan terhadap intervensi, yang berpotensi menimbulkan bias pada evaluasi luaran sekunder. Variasi teknik anastomosis antar pusat layanan kesehatan juga dapat memengaruhi luaran jangka panjang, meskipun standar TME sudah dijaga.

Hasil penelitian ini juga terbatas pada populasi Tiongkok, sehingga generalisasinya ke populasi global dengan karakteristik pasien, praktik bedah, atau sistem kesehatan yang berbeda masih perlu dikaji lebih lanjut.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini menemukan bahwa TME transanal bersifat non-inferior dibandingkan TME laparoskopik dalam hal kesintasan bebas penyakit 3 tahun, sehingga dapat dipertimbangkan sebagai alternatif teknik operasi yang aman dan efektif pada kanker rektum. Di Indonesia, hasil studi ini bisa memandu keputusan klinis, terutama pada area di mana layanan laparoskopik tidak tersedia.