Metode: Kami melakukan sebuah percobaan 3 x 2 faktor parsial double blind pada 17,598 partisipan dengan penyakit kardiovaskular dan gangguan pembuluh arteri perifer stabil. Partisipan diacak ke dalam grup yang diberikan pantoprazole 40 mg per hari atau plasebo, dengan rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari dan aspirin 100 mg sekali sehari, rivaroxaban 5 mg dua kali sehari, atau aspirin 100 mg saja.

Luaran klinis yang dinilai adalah waktu pertama kali terjadi gangguan gastrointestinal bagian atas, yaitu adanya perdarahan dari lesi gastroduodenal atau lokasi yang tidak diketahui, perdarahan occult, ulkus gastroduodenal simtomatik atau memiliki ≥ 5 erosi, obstruksi gastrointestinal bagian atas, atau perforasi.

Hasil: Tidak terdapat perbedaan kejadian gastrointestinal bagian atas yang signifikan antara grup pantoprazole (102 dari 8791 kejadian) dan grup plasebo (116 dari 8807 kejadian) (Hazard Ratio, 0,88; 95% CI 0,67-1,15). Pantoprazole dapat menurunkan perdarahan lesi gastroduodenal secara signifikan (HR 0,52; 95% CI 0,28-0,94; P = 0,03). Penurunan ini lebih besar ketika kami menggunakan definisi post-hoc dari lesi perdarahan gastroduodenal (interval HR 0,45; 95% CI, 0,27-0,74), walau Number Needed to Treat (NNT) masih tinggi (n=982; 95% CI, 609-2528).

Kesimpulan: Pada studi acak klinis, kami menemukan adanya penggunaan rutin penghambat pompa proton pada pasien yang mendapatkan antikoagulan dosis rendah dan/atau aspirin untuk penyakit kardiovaskular stabil tidak menurunkan kejadian gangguan gastrointestinal bagian atas, namun mungkin dapat menurunkan perdarahan dari lesi-lesi gastroduodenal.

Ulasan Alomedika

Perdarahan gastrointestinal merupakan risiko efek samping yang harus diwaspadai pada pasien yang mendapat antiplatelet, antikoagulan, atau kombinasi keduanya.

Rivaroxaban sendiri merupakan antikoagulan yang memiliki risiko kejadian perdarahan gastrointestinal lebih tinggi dibandingkan warfarin, sedangkan aspirin meningkatkan risiko komplikasi gastrointestinal bagian atas hingga 2x lipat. Hal ini menjadi dasar ditelitinya metode pencegahan yang efektif untuk mencegah kejadian gastrointestinal bagian atas pada individu yang mendapatkan aspirin, rivaroxaban, atau kombinasi keduanya.

Metode pencegahan yang diuji pada penelitian ini adalah penghambat pompa proton berupa pantoprazole.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan percobaan acak dengan kontrol plasebo (randomized placebo-controlled trial), double-blind, multisenter, faktorial parsial 3x2, yang dilakukan pada pasien dengan penyakit vaskular aterosklerotik yang stabil.

Pada studi ini, dilakukan randomisasi pada pasien yang menggunakan rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari dengan aspirin 100 mg sehari sekali, rivaroxaban 5 mg, dua kali sehari, atau aspirin 100 mg, sekali sehari untuk membandingkan luaran primer kematian kardiovaskular, stroke, atau infark miokard.

Partisipan diacak bebas ke dalam salah satu kelompok berikut:

• Rivaroxaban 2,5 mg, dua kali sehari + aspirin 100 mg, sekali sehari
• Rivaroxaban 5 mg, dua kali sehari
• Aspirin 100 mg, sehari sekali

Masing-masing kelompok dibagi menjadi kelompok yang mendapatkan penghambat pompa proton dan yang mendapatkan plasebo.

Randomisasi dilakukan pada partisipan, tenaga medis, dan peneliti. Hasil luaran primer yang diharapkan adalah waktu pertama kali terjadinya gejala klinis gastrointestinal bagian atas, seperti hematemesis dan/atau melena dengan lesi gastroduodenal, perdarahan gastrointestinal atas, perdarahan okulta, ulkus gastroduodenal simptomatik, atau setidaknya 5 erosi gastroduodenal.

Kriteria inklusi studi ini adalah pasien yang mengalami penyakit koroner atau arteri perifer stabil Kriteria eksklusi studi ini jika pasien memiliki risiko perdarahan yang tinggi di tempat lain, memiliki gagal jantung berat, gangguan renal, membutuhkan terapi antiplatelet atau antikoagulan ganda, atau terdapat hipersensitivitas terhadap obat yang digunakan dalam penelitian. Follow up dilakukan pada bulan 1, bulan 6, dan setiap 6 bulan sampai akhir penelitian.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil luaran primer studi ini adalah tidak adanya perbedaan yang signifikan antara kejadian gastrointestinal bagian atas pada grup pantoprazole dan plasebo, tetapi terdapat penurunan tingkat perdarahan gastroduodenal pada grup pantoprazole.  Namun, nilai number needed to treat (NTT) yang dibutuhkan untuk menurunkan tingkat perdarahan gastroduodenal ini sangat tinggi, sekitar 1770 pada grup pantoprazole (1 kejadian perdarahan gastroduodenal dicegah untuk setiap 1770 orang yang diberikan pantoprazole).

Tidak didapatkan hasil yang signifikan pada luaran klinis erosi/ulkus gastrointestinal bagian atas, obstruksi gastrointestinal atas, atau kejadian perforasi. Pada grup pantoprazole juga didapatkan adanya insidensi ulkus dan erosi ulkus peptikum yang lebih rendah dibandingkan dengan plasebo pada analisis post-hoc.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian pertama dan terbesar yang mengevaluasi efektivitas terapi penghambat pompa proton untuk mencegah kejadian gastrointestinal bagian atas pada pasien yang menerima antikoagulan dengan/atau tanpa aspirin.

Limitasi Penelitian

Kelemahan utama penelitian ini adalah walau terdapat efek proteksi terhadap tingkat perdarahan akibat ulkus gastroduodenal, angka NNT yang dibutuhkan sangat tinggi. Manfaat yang minimal ini tentunya tidak sebanding dengan risiko efek samping dan biaya dari penggunaan pantoprazole jangka panjang, misalnya risiko kanker atau defisiensi vitamin B12 dan zat besi.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa manfaat yang didapat dari penggunaan pantoprazole pada orang yang mendapat aspirin, rivaroxaban, atau kombinasi keduanya tidaklah sebanding dengan risiko dan biaya yang dikeluarkan. Walau demikian, perlu diingat bahwa penelitian ini dilakukan pada pasien yang memiliki risiko rendah mengalami penyakit gastrointestinal. Pada pasien yang memiliki risiko tinggi mengalami perdarahan saluran cerna, penggunaan penghambat pompa proton untuk mencegah perdarahan saluran cerna dan ulkus peptikum tetap dapat dipertimbangkan.