Steatosis hepatik disebabkan oleh pengantaran asam lemak bebas yang berlebihan serta peningkatan lipogenesis de novo, yang diperburuk oleh asupan karbohidrat berlebih. Ketika pembuangan asam lemak bebas melalui beta-oksidasi atau pembentukan trigliserida di hepatosit melampaui kapasitas, asam lemak akan membentuk spesies lipotoksik yang mengakibatkan inflamasi hepatosit dan aktivasi sel stelata yang menyebabkan fibrosis hepar.[6-9]

Kaitan Hormon Tiroid dan Fatty Liver

Meski lipotoksisitas menjadi kunci utama pathogenesis NASH, beberapa studi pada model hewan mengungkapkan temuan baru. Pada model tikus dengan NASH yang diberi diet makanan barat plus fruktosa selama 16 minggu, ditemukan peningkatan steatosis, inflamasi, dan fibrosis, serta penurunan signifikan tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) intrahepatik. Sementara itu, pemberian hormon tiroid pada tikus menghasilkan penurunan trigliserida dan hidroksiprolin hati.[10,11]

Di hepar, deiodinase tipe 1 (DIO1) mengubah prohormon T4 menjadi T3 bioaktif. Menariknya, kadar DIO1 ditemukan rendah pada manusia dengan NASH. Ditambah lagi, studi populasi menunjukkan asosiasi antara NAFLD dengan hipotiroidisme. Selain itu, pemberian dosis rendah levothyroxine pada pasien diabetes tipe 2 dan NAFLD dengan kondisi eutiroid atau hipotiroid subklinis dilaporkan menurunkan steatosis hepatik hingga 12%.[12-16]

Studi dengan sel HepG2-THRß pada model tikus menemukan bahwa terapi hormon tiroid meningkatkan respirasi mitokondria hepatosit, dan oksidasi asam lemak. Selain itu, pada studi lain ditemukan peningkatan lemak hepar pada pasien dengan mutasi THRß. Hal ini menekankan peran penting THRß signaling dalam metabolisme lemak hepar dan menjadi dasar pengembangan THRß-selective thyromimetics, seperti resmetirom, untuk penanganan fatty liver.[17-20]

Mekanisme Kerja Resmetirom

Resmetirom adalah agonis thyroid hormone receptor (THR) oral dengan selektivitas 28 kali lebih tinggi dibandingkan T3 untuk THR-ß. Aktivasi THR meningkatkan metabolisme kolesterol melalui ekspresi enzim CYP7A1 dan mengurangi lipogenesis de novo melalui supresi hepatic sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP-1).[21,22]

Dengan selektivitas tinggi terhadap isoform THR-ß yang dominan di hepar, resmetirom meningkatkan aktivitas metabolik seperti efek hormon tiroid alami pada hepar sambil menghindari efek sistemik pada jantung dan tulang yang didominasi oleh kerja isoform THR-alfa. Selain itu, resmetirom tidak mempengaruhi hypothalamus-pituitary-thyroid axis.[19-21,23]

Bukti Klinis Efikasi Resmetirom untuk Terapi Fatty Liver

Uji klinis acak, buta-ganda, kontrol plasebo fase 2 pada 125 orang dewasa overweight atau obesitas dengan biopsy-confirmed MASH (derajat fibrosis 1-3) dan magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction (MRI-PDFF) >10% menemukan bahwa pemberian resmetirom 80 mg sekali sehari lebih efektif dari plasebo dalam mencapai penurunan lemak hepar, yakni sebesar 22,5% pada minggu ke-12 dan 28,8% pada minggu ke-36.[24]

Pada percobaan yang sama dengan open label extension selama 36 minggu pada 31 pasien MASH dengan kadar tinggi enzim hepar, kelompok yang mendapat resmetirom menunjukkan penurunan signifikan pada absolute and relative mean reduction MRI-PDFF hingga -52% pada minggu ke-36, yang disertai dengan penurunan bermakna dari kadar enzim hepar dan penanda laboratorium fibrosis, maupun liver stiffness yang diukur dengan transient elastography.[25]

Studi fase 2 lain melibatkan 125 pasien sindrom metabolik dengan biopsy-confirmed MASH dan MRI-PDDF ≥10% lemak hepar yang mendapat resmetirom 80 mg atau plasebo dengan rasio 2:1. Studi ini menemukan bahwa ada perbaikan signifikan untuk health related quality of life, perbaikan fibrosis pada biopsi hepar, maupun penurunan konten lemak hepar pada MRI-PDDF di grup resmetirom jika dibandingkan dengan grup plasebo.[26]

Hasil Uji Klinis Fase 3

Percobaan fase 3 MAESTRO-NAFLD-1 mengkonfirmasi profil keamanan resmetirom dosis 80 mg maupun 100 mg sekali sehari selama 52 minggu intervensi pada 1143 pasien obesitas dengan MASLD atau presumed MASH yang tidak memenuhi kriteria histologik pada studi MAESTRO-NASH. Studi ini turut mengkonfirmasi efikasi resmetirom pada relative reduction MRI-PDFF lemak hepar, yakni -38,6% di minggu ke-16 dan -33,9% di minggu ke-52.[27]

Percobaan fase 3 lain adalah uji klinis MAESTRO-NASH yang melibatkan 966 pasien obesitas dewasa dengan biopsy-confirmed MASH (derajat fibrosis 1-3). Studi ini menunjukkan bahwa resmetirom lebih superior dari plasebo untuk perbaikan signifikan MASH dan fibrosis hepar. Perbaikan NASH/MASH tanpa perburukan fibrosis tampak pada 25,9% pasien kelompok resmetirom 80 mg, 29,9% kelompok resmetirom 100 mg, dibandingkan 9,7% kelompok plasebo.[28]

Bukti Klinis Aspek Keamanan Resmetirom untuk Terapi Fatty Liver

Resmetirom secara umum dapat ditoleransi dengan baik menurut data studi MAESTRO-NAFLD-1 maupun MASTRO-NASH. Efek samping merugikan dilaporkan dalam derajat rendah atau moderat. Adapun efek samping merugikan yang paling banyak dilaporkan ialah gangguan gastrointestinal seperti diare, mual, nyeri perut, muntah, dan konstipasi. Diare dan mual dilaporkan terjadi pada permulaan terapi (dalam 12 minggu pertama), dan hanya bersifat transien dengan median durasi 2 minggu.

Insiden efek samping serius dilaporkan serupa antara grup resmetirom dengan plasebo, yakni 10,9% dengan dosis 80 mg, 12,7% dosis 100 mg, dibandingkan 11,5% pada kelompok plasebo. Adapun efek samping serius yang dilaporkan ialah acute gallstone-related disorder seperti kolesistitis akut, gallstone-related pancreatitis, atau kolelitiasis. Efek samping serius lain melibatkan gangguan jantung, respirasi, infeksi COVID-19, penyakit muskuloskeletal dan jaringan ikat, serta gangguan sistem saraf.

Tidak ditemukan laporan drug-induced acute liver injury, major adverse cardiovascular events, fraktur tulang, perubahan bermakna pada densitas mineral tulang, ataupun kejadian merugikan terkait endokrin. Perlu dicatat bahwa pada pasien di grup resmetirom, ditemukan peningkatan kadar plasma sex hormone binding globulin (SHBG) tetapi bukan thyroxine binding globulin (TBG), peningkatan kadar total plasma estradiol dan testosteron total.[20,27,28]

Kesimpulan

Resmetirom adalah agonis thyroid hormone receptor (THR) selektif-β yang bekerja dengan meningkatkan metabolisme lemak hati dan mengurangi lipotoksisitas. Bukti ilmiah yang tersedia menunjukkan bahwa resmetirom efektif dan aman untuk digunakan dalam terapi fatty liver, utamanya non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) dan non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Di Amerika Serikat, obat ini telah mendapat persetujuan untuk digunakan pada pasien NASH, baik yang sudah terkonfirmasi dengan biopsi (derajat fibrosis 2-3) atau yang dianggap berisiko tanpa biopsi hepar terlebih dahulu (misalnya, dari hasil pemeriksaan liver stiffness via transient elastography).