Seiring perkembangan teknologi kesehatan, obat golongan potassium binding agents mengalami pembaharuan dengan ditemukannya cation exchanger sodium zirconium cyclosilicate (SZC) dan patiromer sorbitex calcium. Namun, SZC tampak lebih unggul karena efek samping yang lebih minimal jika dibandingkan dengan pilihan lainnya di golongan ini (SPS, patiromer).[1-5]

Mekanisme Kerja Sodium Zirconium Cyclosilicate

SZC merupakan senyawa silikat zirkonium yang anorganik, tidak larut, dan non-polimer, yang terdiri dari unit-unit oxygen-linked zirkonium dengan atom silikon dalam bentuk microporous cubic lattice framework. Ikatan antara oksigen dengan zirkonium atau atom silikon merupakan ikatan kovalen. Unit oktahedral [ZrO₆]^-2 menimbulkan muatan negatif yang memungkinkan pertukaran kation. Ukuran dari pori-porinya diperkirakan hanya sebesar 3Å (sekitar diameter ion kalium unhydrated).[6]

SZC secara selektif lebih banyak menangkap kation monovalen (khususnya kalium dan ammonium)  daripada kation divalen (seperti kalsium dan magnesium) dan menukarnya dengan hidrogen dan natrium di saluran pencernaan.[6]

Secara in-vitro, daya ikat selektif SZC 25 kali lebih besar untuk ion kalium dibandingkan dengan kalsium dan magnesium. Hal ini amat berbeda dengan SPS, di mana polimer organik resin SPS hanya menunjukkan selektifitas 0,2–0,3 kali untuk ion kalium jika dibandingkan ion kalsium dan magnesium. Pada media buatan dengan pH menyerupai saluran cerna manusia, SZC menunjukkan uptake ion kalium yang cepat (5 menit), dengan potensi ekuilibrium tercapai dalam waktu <20 menit.[6]

Saat mengikat ion kalium, SZC meningkatkan ekskresi kalium di feses dan menurunkan kadar kalium serum. Pada pasien hiperkalemia, studi fase III (ZS-003) menunjukkan dose-dependent reduction untuk serum kalium dalam rentang dosis 2,5–10 gram.[6-8]

Pengaruh Sodium Zirconium Cyclosilicate pada Parameter Lain Selain Kalium

SZC tidak menunjukkan pengaruh bermakna untuk kadar kalsium dan magnesium, dan tidak menunjukkan dampak pada tekanan darah sistolik maupun diastolik. Data in-vitro menunjukkan bahwa SZC turut mengikat ion ammonium dan dapat meningkatkan kadar serum bikarbonat. SZC berkaitan dengan penurunan bermakna kadar aldosteron.[7-9]

SZC tidak menyerap air (tidak membengkak), di mana hal ini berperan pada aspek keamanannya di saluran pencernaan. Uji klinis juga membuktikan bahwa konsentrasi zirkonium pada darah dan urine tidak berbeda signifikan pada pasien hiperkalemia yang sedang diterapi vs. pasien yang tidak diterapi.  Oleh karena itu, risiko toksisitas sistemik SZC rendah.[10]

Karena SZC tidak diabsorpsi ataupun dimetabolisme oleh enzim, potensi interaksi SZC dengan obat lainnya akan rendah pula. Namun, SZC dapat meningkatkan pH gaster untuk sementara, sehingga hal tersebut dapat mempengaruhi proses absorpsi ataupun efikasi dari obat atau agen dengan pH-dependent solubility.[7,8]

Bukti Efikasi Sodium Zirconium Cyclosilicate untuk Penanganan Hiperkalemia

Uji klinis fase 2 dengan metode acak, buta-ganda multisenter dilakukan pada 90 pasien hiperkalemia dewasa (>18 tahun) dengan rentang serum kalium 5–6 mmol/L dan penyakit ginjal kronis (PGK) stage 3. Hasil studi menunjukkan bahwa SZC (10 gram, 3 kali/hari) lebih baik daripada plasebo untuk menurunkan kadar kalium dalam 48 jam pertama. Bahkan setelah 38 jam terapi, maximum mean reduction dari baseline serum kalium mencapai 0,92 mmol/L (p<0,001 vs plasebo).[11]

Hasil tersebut kemudian diikuti oleh uji klinis lain dengan metode acak, buta-ganda, kontrol plasebo, multinasional, fase 3 (ZS-003). Studi ini mengevaluasi efikasi SZC (dosis eskalasi 1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g) 3 kali/hari selama 48 jam pada 735 pasien hiperkalemia rawat jalan (serum kalium 5–6,5 mmol/L). Hasil menunjukkan bahwa SZC lebih baik daripada plasebo untuk penurunan kalium dalam 48 jam pertama.[12]

Penurunan terbesar kalium rata-rata sejak baseline tampak pada dosis SZC 10 g, 3 kali/hari (mean reduction 0,7 mmol/L; p<0,001). Normokalemia yang tercapai konsisten terjaga hingga 12 hari kemudian dengan pemberian dosis maintenance (5 g, 10 g sekali sehari).[12]

Penelitian lainnya, studi HARMONIZE (ZS-004) dengan metode serupa, menguji efikasi SZC pada pasien hiperkalemia dengan serum kalium >5,1 mmol/L. Sebanyak 258 pasien diberikan 10 g SZC 3 kali/hari dalam 240 mL air (label terbuka) dalam 48 jam pertama. Mayoritas partisipan (237 dari 258) mencapai normokalemia. Pasien yang telah mencapai normokalemia tersebut kemudian secara acak diberikan lagi SZC dalam tiga kategori dosis (5 g, 10 g, 15 g) sehari sekali atau plasebo selama 28 hari lagi.[13]

Hasil analisis menunjukkan bahwa pada semua dosis, SZC lebih baik daripada plasebo untuk mempertahankan normokalemia hingga 28 hari, dengan kejadian efek samping yang sebanding dengan plasebo.[13]

Analisis Lanjutan tentang Efikasi Sodium Zirconium Cyclosilicate

Analisis subgrup dari data gabungan dua penelitian (ZS-003 dan HARMONIZE) juga menunjukkan bahwa pemberian SZC 10 g sebanyak 3 kali/hari selama 48 jam mampu menurunkan kalium sebesar 1,1 mmol/L pada pasien hiperkalemia meskipun masih menggunakan antagonis reseptor mineralokortikoid.[15]

Analisis subgrup  yang mengevaluasi dampak dosis maintenance SZC 5 atau 10 gram setiap hari turut menunjukkan konsistensi normokalemia termasuk pasien yang sedang diberikan RAAS inhibitor.[14]

Pasien normokalemia yang telah menyelesaikan studi HARMONIZE langsung direkrut untuk melanjutkan studi baru (ZS-004E, ZS-005) dan menerima SZC 10 gram setiap hari (dosis maintenance) hingga 12 bulan kemudian. Kedua hasil studi ini menunjukkan bahwa pemberian SZC dosis maintenance dapat menjaga kadar serum kalium pasien tetap konsisten normokalemia tanpa perlu penyesuaian dosis dari RAAS inhibitor yang sedang digunakan (ZS-004E selama 11 bulan, ZS-005 selama 12 bulan).[1,16,17]

Pada analisis post hoc, tampak bahwa terapi SZC juga efektif menjaga konsistensi normokalemia terlepas dari eGFR (estimated glomerular filtration rate) pasien, status diabetes, ataupun penggunaan bersama dengan RAAS inhibitor.[18-20]

Efikasi Sodium Zirconium Cyclosilicate vs. Sodium Polystyrene Sulfonate

Analisis retrospektif dari 260 pasien hiperkalemia rawat inap yang mendapatkan dosis tunggal SZC atau dosis berulang SPS menunjukkan non-inferioritas SZC terhadap SPS (p<0,0001). Namun, insiden hipertensi lebih sedikit ditemukan pada grup SZC daripada grup SPS.[21]

Studi kohort retrospektif lainnya dengan jumlah pasien yang lebih besar (3903 pasien) menunjukkan bahwa rata-rata reduksi kalium serum setelah pemberian dalam waktu 4–24 jam adalah sebesar 0,96 mEq/L untuk SPS dan 0,78 mEq/L untuk SZC. Namun, hasil studi ini dibayangi oleh pengaruh variabilitas dosis SPS yang digunakan.[22]

Studi retrospektif lainnya mengevaluasi pemberian SPS versus SZC pada 885 pasien hiperkalemia di unit gawat darurat. Studi tersebut menemukan bahwa mean change serum kalium antar kedua grup sebanding (-1,1 mEq/L untuk kedua grup).[23]

Studi retrospektif lainnya di Cina melaporkan bahwa kapasitas penurunan serum kalium antara SZC dengan SPS sebanding dalam 3 bulan pertama, tetapi SZC menunjukkan efikasi penurunan dan konsistensi normokalemia yang lebih baik dalam jangka panjang jika dibandingkan dengan SPS. Studi lain juga menunjukkan bahwa perbedaan kalium serum tidak jauh berbeda antara kedua terapi, tetapi efek samping gastrointestinal lebih banyak pada SPS.[24-26]

Studi retrospektif lainnya di jepang pada 132 pasien hiperkalemia dengan gagal ginjal menemukan bahwa penurunan serum kalium lebih besar ditemukan pada grup SZC (p<0.05). Selain itu, turut ditemukan peningkatan pada sodium minus chloride difference (surrogate marker untuk asidosis metabolik) sehingga pemberian SZC diindikasikan berpotensi pula mengurangi asidosis metabolik.[27]

Efikasi Sodium Zirconium Cyclosilicate vs. Patiromer

Meaney, et al. melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap sejumlah studi (2 penelitian fase 2 dan 4 penelitian fase 3) yang membandingkan patiromer dengan SZC pada pasien hiperkalemia. Studi ini menyimpulkan bahwa kedua agen potassium binder tersebut mampu menurunkan serum kalium secara signifikan, tetapi dengan onset yang lebih cepat pada grup SZC.[2]

Meta-analisis lain di tahun 2021 menunjukkan bahwa dalam penanganan hiperkalemia akut, SZC lebih baik karena onset kerja lebih cepat, sedangkan untuk hiperkalemia kronis, patiromer lebih baik.[28]

Studi retrospektif  yang membandingkan patiromer dengan SZC pada 200 partisipan (100 grup patiromer vs 100 grup SZC) menemukan tidak adanya perbedaan bermakna secara statistik untuk penurunan serum kalium antara kedua grup (p=0,464). Dari segi biaya, studi di Spanyol dan Inggris menunjukkan bahwa pemberian patiromer lebih ekonomis jika dibandingkan dengan pemberian SZC.[29,30]

Profil Keamanan Sodium Zirconium Cyclosilicate

Angka adverse events dalam uji-uji klinis umumnya tidak berbeda signifikan antara plasebo dan SZC. Adverse events yang paling umum dilaporkan adalah bengkak atau edema dan bersifat dose-dependent (lebih sering dijumpai pada dosis 15 g per hari). Namun, edema tersebut bersifat reversibel dengan pemberian diuretik.[31]

Edema tersebut terjadi akibat kandungan natrium dalam SZC, di mana setiap 5 g dosis SZC mengandung 400 mg (17,4 mmol) natrium atau 20% lebih tinggi dari asupan natrium harian yang direkomendasi WHO.[31]

Namun, hingga seberapa parah absorpsi natrium atau faktor apa yang mempengaruhi hal tersebut masih belum dipahami, karena studi yang ada tidak menemukan adanya perbedaan bermakna pada ekskresi natrium di urine pasien yang diterapi dengan SZC, baik pada sukarelawan sehat ataupun pasien gagal ginjal).[11,31,32]

Kesimpulan

Agen potassium binder telah mendapat tempat utama dalam penanganan hiperkalemia pada pasien-pasien dengan risiko tinggi (gagal jantung, gagal ginjal, dengan atau tanpa diabetes). Dimulai dari SPS sejak tahun 1958, hingga yang terkini, yaitu SZC (sodium zirconium cyclosilicate) dan patiromer. Onset kerja yang singkat dan profil keamanan yang baik membuat SZC lebih dipertimbangkan pada penanganan hiperkalemia akut maupun kronis.

Bukti klinis menunjukkan bahwa efikasi SZC dan SPS untuk menurunkan kadar kalium serum sebanding, tetapi SZC menunjukkan konsistensi normokalemia yang lebih baik dalam jangka panjang. Terapi SPS juga dikaitkan dengan lebih banyak efek samping gastrointestinal daripada SZC. Sementara itu, bukti perbandingan SZC dan patiromer menunjukkan bahwa efikasi keduanya sebanding, tetapi onset kerja SZC lebih cepat.

Saat ini SZC sudah terdaftar di e-formularium nasional Indonesia, sehingga sudah bisa digunakan sebagai terapi hiperkalemia. Namun, pemanfaatannya masih terbatas akibat dari ketersediaan dan harga yang relatif mahal.