Latar Belakang: adenokarsinoma duktus pankreatikus (ADP) merupakan penyakit yang mematikan dengan insiden yang semakin meningkat. Mayoritas pasien ADP datang ke fasilitas kesehatan dalam kondisi stadium lanjut, tetapi skrining berbasis populasi tetap belum direkomendasikan. Surveilans pada kelompok berisiko tinggi ADP mungkin dapat membantu deteksi dini, tetapi efeknya terhadap survival belum terbukti.

Tujuan: untuk membandingkan survival pasien yang ADP-nya terdeteksi dari surveilans dengan data nasional Amerika Serikat.

Desain: studi kohort perbandingan ini diadakan di beberapa pusat pendidikan medis di Amerika Serikat yang berpartisipasi dalam program Cancer of the Pancreas Screening, yang melakukan skrining ADP terhadap pasien risiko tinggi dengan predisposisi genetik atau familial. Kohort pembanding terdiri dari pasien dengan ADP yang dicocokan berdasarkan usia, jenis kelamin, dan tahun diagnosis dari data SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result).

Program Cancer of the Pancreas Screening dimulai dari tahun 1998 dan pengumpulan data selesai pada tahun 2021. Analisis data dilakukan dari 29 April 2022 sampai 10 April 2023.

Eksposur: Ultrasonografi endoskopik dan magnetic resonance imaging (MRI) dilakukan tiap tahun dan terapi standar bedah serta terapi standar onkologis juga dilakukan.

Luaran: Staging ADP pada saat diagnosis, overall survival (OS), dan angka mortalitas ADP dibandingkan menggunakan statistik deskriptif regresi kondisional logistik, cox proportional hazards regression, dan model competing risk regression. Analisis terkait sensitivitas dan penyesuaian bias waktu tunggu juga dilakukan.

Hasil: Sebanyak 26 pasien berisiko tinggi (usia rata-rata [SD] saat terdiagnosis 65.8 [9.5] tahun; 15 perempuan [57.7%]) dengan ADP dibandingkan dengan 1504 pasien kontrol dengan ADP dari data SEER (usia rata-rata [SD] saat terdiagnosis 66.8 [7.9] tahun; 771 perempuan [51.3%]). Nilai median ukuran tumor primer pada 26 pasien dari kelompok berisiko tinggi didapatkan lebih kecil dibandingkan dengan kelompok kontrol (2.5 [jangkauan 0.6-5.0] vs 3.6 [jangkauan 0.2-8.0] cm secara berurutan; p<0.001).

Kelompok pasien berisiko tinggi lebih mungkin terdiagnosis dalam stadium penyakit yang lebih rendah (stadium 1, 10[38.5%]; stadium 2 8[30.8%]) dibandingkan dengan kelompok kontrol (stadium 1, 155[10.3%]; stadium 2 377[25.1%]; p<0.001).

Angka mortalitas ADP dalam 5 tahun didapatkan lebih rendah pada kelompok pasien berisiko tinggi dibandingkan kelompok kontrol (43% vs 86%; hazard ratio, 3.58; 95% CI, 2.01-6.39; p<0.001) dan pasien berisiko tinggi hidup lebih lama dibandingkan kelompok kontrol (median OS, 61.7[jangkauan 1.9-147.3] vs 8.0[jangkauan 1.0-131.0] bulan; tingkat OS 5 tahun, 50%[95% CI, 32-80%] vs 9%[95% CI, 7-11%]).

Kesimpulan: Temuan ini mengindikasikan bahwa surveilans pasien dengan risiko tinggi mungkin berujung pada deteksi tumor saat masih berukuran lebih kecil dan berstadium lebih dini, dengan survival lebih baik.

Ulasan Alomedika

Adenokarsinoma duktus pankreatikus (ADP) merupakan penyakit yang mematikan dan umumnya sebagian besar terdiagnosis saat sudah dalam stadium lanjut sehingga sulit disembuhkan. Meskipun dalam 20 tahun terakhir sudah ada beberapa studi tentang surveilans ADP pada kelompok-kelompok berisiko, tetapi efek surveilans ini terhadap survival pasien belum diketahui dengan jelas. Studi ini bertujuan untuk mencari tahu efek surveilans terhadap survival.

Ulasan Metode Penelitian

Studi kohort komparatif ini meneliti kelompok berisiko tinggi yang disertakan dalam program Cancer of the Pancreas Screening (CAPS). Pasien dimasukkan ke kelompok berisiko tinggi bila memiliki kriteria: ada riwayat penyakit yang sama dalam keluarga atau garis keturunan genetik yang berkaitan dengan kanker pankreas (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, STK11). Pasien yang memiliki salah satu dari kriteria ini dan belum muncul tanda-tanda klinis dimasukkan dalam kelompok berisiko tinggi.

Evaluasi dilakukan dengan kuesioner, USG endoskopik, CT abdomen dengan kontras dan MRI kontras dengan MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography). Bila pasien dari kelompok berisiko tinggi mengalami timbulnya massa pada pankreas, maka operasi akan dilakukan oleh ahli bedah yang memang ahli di bidang pankreatikobilier setelah melakukan diskusi interdisipliner sebelumnya.

Kelompok kontrol dicocokan dengan karakteristik dari kelompok berisiko tinggi.  Pasien dari kelompok kontrol dipilih dari data SEER yang sebenarnya tidak mempunyai kontak langsung dengan proses studi karena peneliti hanya mengambil data dari pasien-pasien tersebut. Pemilihan kelompok kontrol menggunakan aplikasi komputer. Data demografi disesuaikan dengan karakteristik dari kelompok berisiko tinggi.

Kedua populasi studi ini bertolak belakang bila dilihat dari cara pemilihannya, karena kelompok berisiko tinggi dinilai secara prospektif, sedangkan kelompok kontrol dinilai secara retrospektif. Bila dilihat dari sisi keseimbangan, jumlah populasi antar kelompok berisiko tinggi dan kelompok kontrol yang dibandingkan memiliki disparitas yang sangat jauh (26 vs 1504 pasien). Hal tersebut sangat berpotensi menimbulkan bias pada hasil studi.

Ulasan Hasil Penelitian

Kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans memiliki usia rerata saat diagnosis yang agak lebih dini daripada kelompok kontrol, tetapi tidak signifikan secara statistik (65.8 vs 67.9 tahun). Hasil pemeriksaan patologi anatomi tumor pada kelompok berisiko tinggi lebih sedikit yang berdiferensiasi dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi juga tidak berbeda bermakna (5.3% vs 14.5%, p=0.03). Untuk ukuran tumor, nilai mediannya lebih rendah pada kelompok berisiko tinggi daripada kontrol (2.5 vs 3.6 cm, p < 0.001).

Secara keseluruhan, studi ini mencoba menarik kesimpulan bahwa kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans tumornya dapat terdeteksi saat berukuran masih lebih kecil dan berstadium masih lebih awal daripada kelompok kontrol.

Kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans memang lebih banyak dideteksi dalam kondisi stadium I dan II bila dibandingkan kelompok kontrol (stadium I: 38.5% vs 10.3%; stadium II: 30.8% vs 25.1%, p < 0.001). Pasien dari kelompok berisiko tinggi juga ditemukan memiliki ukuran tumor yang lebih kecil dan kejadian metastasis jauh yang lebih jarang dibandingkan kelompok kontrol (T1: 27.3% vs 4.4%, p<0.001; metastasis jauh (M1): 26.9% vs 53.8%, p=0.01).

Overall survival tampak lebih baik pada kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans dibandingkan dengan kelompok kontrol (median 61.7 vs 8.0 bulan, p<0.001).  Bila dinilai secara lebih spesifik dalam angka kemungkinan hidup 1 dan 5 tahun, tetap tampak bahwa kelompok berisiko tinggi memiliki kemungkinan hidup yang lebih baik dibandingkan kelompok kontrol. Mortalitas 1 dan 5 tahun pada kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol (16% dan 43% vs 59% dan 86%, p < 0.001).

Kelebihan Penelitian

Studi ini mempunyai beberapa kelebihan, seperti pelaksanaan secara multisenter dan kohort yang terdefinisi dengan baik bagi kelompok berisiko tinggi maupun kelompok kontrol. Metode surveilans yang digunakan juga sudah terstandar, yaitu kombinasi USG endoskopik dan MRI. Studi juga melibatkan tim multidisiplin.

Limitasi Penelitian

Kekurangan studi ini adalah studi dilakukan di fasilitas kesehatan rujukan akademik, yang bisa membatasi generalizability hasil studi. Selain itu, ada ketidakseimbangan yang sangat signifikan antara jumlah pasien di kelompok risiko tinggi dan di kelompok kontrol. Hal ini dikarenakan hanya ada sedikit pasien di kelompok berisiko tinggi yang menjalani surveilans yang mengalami ADP. Disparitas jumlah pasien yang sangat jauh ini berpotensi menimbulkan bias.

Studi ini juga tidak melibatkan kelompok kontrol berupa pasien-pasien yang berisiko tinggi tetapi tidak menjalani surveilans. Padahal, perbandingan dengan pasien berisiko tinggi yang tidak menjalani surveilans dibutuhkan.

Ada juga kemungkinan bahwa pasien yang berpartisipasi dalam surveilans memang berkondisi lebih sehat (dalam hal pola makan, kebiasaan olahraga, dan tidak merokok), sehingga mempunyai luaran klinis yang lebih baik. Selain itu, data kelompok kontrol berasal dari database SEER, yang kadang tidak mencantumkan dengan lengkap terapi yang digunakan dan mungkin mempunyai variabilitas pelaporan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Meskipun hasil studi ini menunjukkan bahwa surveilans pada pasien yang risiko tinggi kanker pankreas mungkin dapat mendeteksi kanker pada stadium lebih awal dan dapat meningkatkan survivability, studi ini masih memiliki banyak limitasi yang signifikan, yang membuat hasilnya masih meragukan. Oleh sebab itu, saat ini belum dapat ditetapkan bahwa surveilans pada pasien yang berisiko tinggi harus dilakukan di semua fasilitas kesehatan.

Manfaat surveilans yang belum pasti tersebut juga perlu dibandingkan dengan risiko. Skrining penyakit yang memiliki prevalensi rendah mungkin berujung pada hasil positif palsu dan overtreatment. Hasil diagnostik dari surveilans juga dilaporkan oleh peneliti masih rendah. Hasil negatif palsu juga berisiko terjadi, yang mungkin berujung pada penundaan diagnosis. Selain itu, beban biaya dan beban psikologis surveilans tahunan terhadap pasien juga perlu dipertimbangkan.

Ke depannya, studi dengan desain yang lebih baik dan jumlah partisipan yang lebih seimbang dalam kedua grup masih diperlukan. Perbandingan dengan kelompok risiko tinggi yang tidak menjalani surveilans juga masih diperlukan. Selain itu, studi tentang efektivitas biaya juga masih diperlukan.