Latar belakang: Dari penelitian besar uji acak terkontrol menunjukkan bahwa inisiasi terapi low dose aspirin (LDA) prakonsepsi tidak memberikan efek positif bagi luaran kehamilan. Sayangnya, penelitian tersebut menggunakan pendekatan intention to treat, dimana semua subjek yang tidak patuh dalam terapi pun juga dimasukkan dalam analisis.

Tujuan: Studi ini bertujuan untuk menilai efek inisiasi LDA prakonsepsi terhadap abortus dan kelahiran hidup, dengan per protocol analysis, dimana hanya subjek yang menyelesaikan terapi secara tuntas sesuai protokol saja yang dianalisa.

Metode: Uji Effects of Aspirin on Gestation and Reproduction (EAGer) digunakan untuk studi kohort prospektif pada analisis post hoc. Studi dilakukan di empat fakultas kedokteran di Amerika Serikat dengan 1.227 wanita berusia 18-40 tahun yang pernah mengalami 1 atau 2 kali riwayat abortus dan sedang merencanakan kehamilan.

Kepatuhan pada kelompok LDA dan plasebo dinilai dengan mengukur berat botol pil pada saat follow-up. Luaran primer studi ini adalah kehamilan yang dideteksi human chorionic gonadotropin (hCG), abortus, dan kelahiran hidup yang dideteksi dari tes kehamilan dan rekam medis.

Hasil: Dibandingkan plasebo, konsumsi LDA 5-7 hari per minggu menyebabkan 8 kehamilan yang dideteksi hCG lebih banyak [95% confidence interval (CI) 4,64-10,96 kehamilan], 15 kelahiran hidup lebih banyak [95% CI 7,65-21,15] dan 6 abortus lebih sedikit [95% CI -12,00 hingga -0,20] pada setiap 100 wanita dalam studi. Efek dari LDA diperoleh dengan durasi terapi minimal 4 dari 7 hari per minggunya.

Kesimpulan: analisis per protocol menyimpulkan bahwa LDA prakonsepsi minimal 4 hari per minggu dapat meningkatkan luaran reproduksi untuk wanita dengan riwayat 1 atau 2 kali abortus. Kepatuhan LDA harian menjadi kunci efektivitas terapi.

Ulasan Alomedika

Aspirin merupakan obat anti-inflamasi non-steroid yang memiliki manfaat hemodinamik dan imunomodulasi. Low dose aspirin (LDA) pada kehamilan digunakan untuk mencegah preeklampsia pada wanita yang berisiko dan mencegah abortus pada wanita dengan sindrom antifosfolipid. Dalam studi terbaru, potensi efek terapi aspirin setelah kehamilan 12 minggu terhadap abortus dan subfertil belum banyak dipelajari.

Jurnal ini bertujuan menilai efek LDA dengan analisis per protocol, yakni hanya subjek yang patuh sesuai protokol yang dilibatkan pada analisis dalam mendeteksi kehamilan lewat kadar hCG, kelahiran hidup dan abortus di studi Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction (EAGeR).[2]

Ulasan Metode Penelitian

Data diperoleh dari studi EAGeR yakni multi-center, block-randomized, double-blind, placebo-controlled trial tahun 2007-2011 pada empat fakultas kedokteran di Amerika Serikat. Kriteria inklusi penelitian ini adalah wanita usia 18-40 tahun, sedang merencanakan kehamilan, ada riwayat 1 atau 2 kali abortus, siklus menstruasi normal (21-42 hari) dalam 12 bulan terakhir dan tidak ada riwayat infertilitas.

Subjek di-follow up ­hingga 6 siklus menstruasi dan selama kehamilan jika berhasil mengalami kehamilan. Subjek diacak menjadi kelompok yang memperoleh aspirin 81 mg dan plasebo. Semua subjek memperoleh suplementasi asam folat 400 μg. Semua subjek diminta meminum obat selama 6 siklus menstruasi dan hingga kehamilan 36 minggu bila mereka berhasil hamil.

Data demografi dan gaya hidup dikumpulkan dengan kuesioner. Perdarahan dan mual-muntah dinilai secara prospektif selama follow-up, 2 bulan pertama lewat diary harian dan kuesioner ulang tiap 1 bulan.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer studi ini adalah kelahiran hidup. Luaran sekunder studi ini adalah kehamilan yang dideteksi hCG dan abortus. Subjek dinyatakan hamil bila ada hasil positif dari tes kehamilan dari sampel urin dengan sensitivitas hCG 25 mIU/mL dan dengan tes urin hCG pada akhir studi dari sampel siklus pertama dan kedua (tambahan terdeteksi 21 kehamilan).

Abortus didefinisikan dengan subjek yang memiliki hasil positif hCG diikuti dengan ketiadaan tanda klinis hamil pada USG; hCG positif pada tes urin tambahan namun disusul tes kehamilan negatif berikutnya; ataupun loss setelah konfirmasi kehamilan lewat USG.

Kelahiran  hidup didefinisikan sebagai bayi yang lahir hidup, sebagaimana terdapat dalam rekam medis. Kepatuhan LDA dan plasebo dinilai dengan menimbang berat botol pada follow-up. Subjek termasuk patuh apabila mengkonsumsi terapi minimal 5 dari 7 hari.

Dari 1.228  wanita yang dilibatkan dalam studi, sebanyak 615 subjek masuk ke grup LDA dan 613 lainnya masuk grup plasebo, dan 1 subjek dari grup plasebo dieksklusi karena kehilangan data follow-up. Dalam minggu pertama, 96% subjek patuh pada protokol studi. Kepatuhan secara keseluruhan tidak berbeda antar kelompok (68% pada kelompok LDA dan 66% pada kelompok plasebo, p=0,130).

Pada wanita yang hamil, kepatuhan menurun dari 74% sebelum konsepsi menjadi 64% setelah konsepsi (p<0,001). Secara keseluruhan 54% subjek patuh pada protokol. Dilihat dari data demografisnya, subjek yang patuh terhadap protokol lebih banyak yang menikah, ras kaukasia, pendapatan lebih tinggi, tidak merokok dan tidak mengundurkan diri dari studi.

Kepatuhan terhadap terapi juga berhubungan dengan kemungkinan kehamilan yang dideteksi hCG yang lebih tinggi (odds ratio (OR) 5,70 95% CI 4,34–7,52); kelahiran hidup yang lebih tinggi (OR 1,33, 95% CI 1,07-1,67); serta kemungkinan abortus yang lebih rendah (OR 0,7 95% CI 0,51-0,95). Sejalan dengan hasil analisis ITT, kepatuhan tidak berhubungan dengan efek samping seperti perdarahan [relative risk (RR) 1,1 95% CI 0,92-1,40] dan mual/muntah [RR 0,99 95% CI 0,80-1,21].

Namun, adanya perdarahan,  mual/muntah dan kehamilan yang dideteksi dengan hCG berhubungan dengan kepatuhan berikutnya, seperti pada perdarahan di minggu sebelumnya menyebabkan penurunan kepatuhan [RR 0,80 95% CI 0,76-0,83]; mual/muntah [RR 0,84 95% CI 0,90-0,88] dan kehamilan yang dideteksi hCG paling menurunkan kepatuhan terapi [RR 0,6 95% CI 0,57-0,62].

analisis per protocol menunjukkan bahwa pemakaian LDA rutin selama follow-up menghasilkan kehamilan yang dideteksi dengan hCG lebih tinggi [RR 1,12 95% CI 1,02-1,23], abortus yang lebih sedikit [RR 0,69 95% CI 0,50-0,95] dan kelahiran hidup yang lebih tinggi [RR 1,33 95% CI 1,08-1,64], dibandingkan plasebo di sepanjang follow-up.

Sebagai angka estimasi, dengan terapi LDA yang patuh, terdapat tambahan 8 kehamilan yang dideteksi hCG (95% CI 4,64-10,96), pengurangan 6 abortus (95% CI -12,00 sampai -0,20) dan tambahan 15 kelahiran hidup (95% CI 7,65-21,15) pada setiap 100 wanita dalam studi ini.

Secara lebih terperinci, penggunaan aspirin pasca konsepsi di usia kehamilan 6, 8, 12 dan 20 minggu menurunkan RR abortus, mulai dari RR 0,7 (IK, 0,47-1,04) bila dimulai 6 minggu setelah konsepsi hingga RR 0,93 (95% CI 0,65-1,33) bila terapi dimulai 20 minggu setelah konsepsi. Selain itu, efek aspirin terhadap kelahiran hidup semakin besar bila dimulai sebelum konsepsi dan dilanjutkan selama kehamilan, dibandingkan bila dimulai saat kehamilan 6 minggu atau lebih.

Angka kepatuhan bervariasi dari 74% untuk konsumsi terapi 2 hari dalam seminggu, hingga 62% untuk konsumsi terapi 6 hari dalam seminggu. Efek estimasi aspirin terhadap kelahiran hidup, abortus dan kehamilan yang dideteksi dengan hCG berkurang bila kepatuhan minum obat kurang dari 4 hari dalam seminggu.

Kelebihan Penelitian

Banyak hal yang tidak dibahas lewat analisis ITT tetapi dibahas dalam analisis per protocol. Studi ini menunjukkan kejelasan kapan waktu pemberian terapi LDA terbaik. Manfaat optimal dapat diperoleh bila terapi LDA dilakukan sebelum dan di awal kehamilan (early window) terutama dalam mencegah abortus dan meningkatkan kelahiran hidup.

Kelebihan lain dari studi ini adalah menggunakan analisis per protocol, di mana hanya subjek yang patuh pada protokol terapi saja yang dimasukkan dalam analisis. Pada analisis ITT dimana semua subjek yang patuh/tidak patuh terhadap terapi dan lost to follow up diikutsertakan dalam analisis, luaran abortus tidak dianalisis karena pengaruh ketidakpatuhan subjek terhadap terapi setelah hamil dan mengalami gejala awal kehamilan, contohnya mual/muntah.

Selain itu, dari studi per protocol diketahui bahwa perdarahan, mual dan kehamilan yang dideteksi dengan hCG merupakan prediktor kuat untuk subjek tidak patuh terhadap terapi. Kepatuhan merupakan faktor penting dalam keberhasilan terapi dan luaran sesuai target.

Studi ini sejalan pula dengan sebuah studi acak terkontrol pada 12.000 wanita dari 6 negara menyimpulkan bahwa LDA harian memberi efek baik dimana angka kelahiran prematur dapat ditekan, mortalitas perinatal lebih rendah dan hipertensi pada kehamilan lebih rendah, dibandingkan plasebo.[3]

Limitasi Penelitian

Data studi EAGeR dianalisa sebagai data observasional, sehingga terbatas bila dilakukan studi observasional prospektif. Subjek pada penelitian EAGeR sebagian besar wanita berpendidikan tinggi, tinggal di rumah dengan pendapatan rata-rata yang tinggi, sehingga kurang dapat diaplikasikan pada masyarakat luas dengan karakteristik yang beragam.

Kejadian tidak diinginkan seperti kelahiran prematur dan preeklampsia terlalu sedikit untuk dapat dievaluasi dengan analisis per protocol ini. Selain itu, dalam analisis per protocol ini terdapat data subjek yang tidak lengkap dalam beberapa follow-up, dan analisis sensitivitas studi ini menunjukkan bahwa terdapat kasus ekstrim yang tidak terdata, yang sebenarnya akan mempengaruhi hasil dan interpretasi jika dimasukkan ke dalam analisis.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Dari studi ini secara jelas dapat memberi rekomendasi kepada wanita yang merencanakan kehamilan namun memiliki riwayat abortus, untuk dapat memulai terapi LDA prakonsepsi karena memiliki luaran yang baik bagi kelahiran hidup dan menurunkan risiko abortus.

Panduan terbaru masih merekomendasikan terapi aspirin diberikan di usia kehamilan antara 12-28 minggu untuk mencegah preeklampsia, namun akan menjadi sub-optimal dalam mencegah abortus. Oleh karenanya, dapat dipertimbangkan inisiasi terapi LDA sebelum konsepsi, karena dapat mengoptimalkan luaran kehamilan.

Hasil studi ini didukung studi acak terkontrol besar lainnya yang membuktikan dan merekomendasikan pemberian LDA prakonsepsi pada wanita dengan riwayat abortus dalam meningkatkan luaran kehamilan. Terapi LDA yang lebih dini dengan kepatuhan maksimal memberi efek protektif terhadap abortus dan meningkatkan angka kemungkinan kelahiran hidup, khususnya pada wanita dengan riwayat abortus sebelumnya.[2]