Farmakologi Modafinil
Farmakologi modafinil melibatkan mekanisme yang kompleks, termasuk pengaruh hormon neurotransmiter seperti dopamine, serotonin, dan norepinefrin dalam memengaruhi efek terjaga.
Farmakodinamik
Farmakodinamik modafinil atau mekanisme kerja modafinil yang menyebabkan efek terjaga (wake promoting effect) belum diketahui dengan pasti. Modafinil termasuk obat golongan psikostimulan, yaitu obat yang memperbaiki fungsi kognitif, emosi, dan motivasi.
Obat psikostimulan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme aksi utamanya, antara lain katekolaminergik, kolinergik, glutamatergik, histaminergik, dan kelompok lain yang tidak spesifik. Modafinil bersama dengan metilfenidat dan amfetamin termasuk ke dalam kelompok katekolaminergik. Modafinil memiliki efek yang serupa dengan dua obat ini, namun profil farmakodinamiknya tidak serupa.[6,7]
Psikostimulan klasik meningkatkan kadar dopamine dengan cara menghambat ambilan kembali dopamine melalui blokade transporter dopamine. Modafinil memiliki mekanisme yang sama, namun afinitasnya terhadap transporter dopamine jauh lebih rendah. Untuk dapat menyebabkan efek terjaga, modafinil meningkatkan pelepasan histamin pada hipotalamus posterior dan mengaktifkan neuron orexin yang terletak pada hipotalamus lateral.
Histamin merupakan neurotransmiter yang mengatur kondisi terjaga di hipotalamus. Sistem orexin banyak terdapat pada daerah otak yang mengatur kondisi terjaga atau vigilance. Pada hewan uji, peningkatan kadar orexin akan meningkatkan kadar histamine secara signifikan.[8,9,10]
Pemberian modafinil juga meningkatkan kadar norepinefrin (NE) dan serotonin (5HT) pada korteks prefrontal dan hipotalamus meskipun modafinil tidak secara langsung memiliki afinitas terhadap transporter 5HT dan NE. Diperkirakan bahwa peningkatan kadar ini disebabkan oleh efek tidak langsung dari peningkatan dopamin ekstraseluler.
Modafinil juga mengurangi kadar gamma-aminobutyric acid (GABA) ekstrasel melalui jalur serotonin. GABA merupakan neurotransmiter inhibisi. Pemberian modafinil dapat menyebabkan disinhibisi atau hilangnya hambatan pada beberapa area otak yang mengatur proses kewaspadaan, seperti neuron tuberomamilari.[1,9]
Farmakokinetik
Modafinil mencapai konsentrasi puncak dalam rentang waktu 2–4 jam, setelah itu didistribusi melalui ikatan dengan protein, mengalami proses metabolisme di hati, dan diekskresi melalui ginjal.
Absorpsi
Absorbsi modafinil mencapai konsentrasi puncak setelah 2–4 jam dengan rata-rata 2.3 jam. Absorbsi ini berlangsung setelah pemberian secara oral. Meskipun modafinil dapat mengalami penundaan absorpsi ketika dikonsumsi bersama makanan, bioavailabilitasnya tetap tidak berubah. Bioavailabilitas oral modafinil tidak dapat ditentukan karena modafinil bersifat tidak larut dalam air sehingga tidak dapat diberikan melalui intravena.[1,4,7]
Distribusi
Distribusi modafinil melalui ikatan dengan protein, terutama albumin, yang berjumlah sekitar 60%. Dengan ikatan protein yang moderat ini, potensi modafinil untuk berinteraksi dengan obat yang memiliki ikatan tinggi dengan protein diperkirakan minimal.[2,7]
Metabolisme
Modafinil utamanya mengalami proses metabolisme di hati, sekitar 90%, dan proses ini melibatkan enzim CYP3A4. Proses metabolisme ini melibatkan beberapa tahap, termasuk deaminasi hidrolitik, S-oksidasi, hidroksilasi cincin aromatik, dan konjugasi glukuronidasi. Sebagai hasil, terbentuk metabolit inaktif berupa asam modafinil dan modafinil sulfon.
Sekitar 80% dari dosis modafinil yang diberikan dapat ditemukan dalam bentuk metabolit di urine, yang sebagian besar berupa asam modafinil. Studi pada hewan juga menunjukkan bahwa metabolit-metabolit modafinil cenderung bersifat inaktif atau tidak memiliki efek yang signifikan.[1,4,5,9]
Ekskresi
Waktu paruh dari dosis tunggal modafinil berkisar antara 9 hingga 14 jam. Ekskresi utama terjadi melalui ginjal dalam bentuk metabolit, dan hanya <10% dalam bentuk parent compound. Pasien dengan gangguan ginjal dan gangguan hati berat akan mengalami peningkatan konsentrasi plasma dan waktu paruh.[4,5,8]