Penatalaksanaan anemia pada penyakit ginjal kronis (chronic kidney disease/CKD) umumnya dilakukan dengan pemberian ferritin, transfusi darah, atau erythropoiesis stimulating agent  (ESA). Namun, pendekatan tersebut memiliki sejumlah keterbatasan, yaitu:

• Risiko morbiditas kardiovaskular dan mortalitas seiring peningkatan kadar eritropoietin (EPO) akibat pemberian ESA berulang untuk mencapai target Hb yang lebih tinggi
• Timbulnya berbagai komplikasi transfusi darah

• Efek samping akibat pemberian berulang suplemen besi, terutama sediaan besi intravena

• Timbulnya kasus ESA hiporesponsif atau resisten
• Timbulnya pasien yang mengalami pembentukan antibodi anti-EPO
• Peningkatan risiko infeksi pada pasien CKD yang diberikan ESA.[2-8]

Oleh karena itu, dibutuhkan alternatif penatalaksanaan yang mampu menangani dua masalah utama anemia pada pasien CKD, yakni kekurangan eritropoietin dan timbulnya FID. Selain itu, alternatif penatalaksanaan tersebut juga harus tidak menimbulkan masalah yang telah disebutkan sebelumnya.[2-6]

Mekanisme Aksi Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Hypoxia Inducible Factor (HIF) adalah protein yang berperan dalam memulai sinyal transduksi yang akan memicu produksi eritropoietin (EPO) endogen. HIF terdiri dari subunit α dan ß. Subunit α terdiri atas 3 isoform yakni HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α.

Pada kondisi hipoksia, subunit HIF (α dan ß) akan mengalami proses dimerisasi dalam nukleus. Kemudian, HIF secara langsung mengaktivasi gen eritropoietik di ginjal dan hepar. Hal ini menginisiasi eritropoiesis yang mencakup stimulasi produksi EPO endogen, upregulation ekspresi reseptor transferin, peningkatan uptake besi oleh proeritrosit, dan membantu maturasi repleted erythrocyte dengan hemoglobin (Hb).

HIF diregulasi secara efektif oleh enzim prolyl hydroxylase pada kondisi hipoksia dan normoksia. Pada kondisi normoksia, HIF tidak stabil karena segera didegradasi oleh enzim prolyl hydroxylase sehingga tidak memicu eritropoiesis.[2-6]

Mekanisme Kerja Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Hypoxia Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Inhibitor HIF-PHI), atau yang dikenal juga dengan HIF stabilizer, bekerja dengan menginhibisi kerja enzim prolyl hydroxylase, sehingga menstabilisasi HIF untuk menginduksi eritropoiesis. Contoh HIF-PHI adalah daprodustat, desidustat, roxadustat, dan enarodustat.

Perbedaannya dengan pemberian ESA eksogen saat ini adalah pemberiannya dilakukan secara oral dan tidak meningkatkan kadar EPO secara berlebihan sehingga mengurangi peningkatan Hb yang berlebihan pula. Kadar Hb yang berlebihan terbukti memengaruhi mortalitas dan kejadian kardiovaskular pada pasien CKD.

Selain itu, inhibitor HIF-PHI turut memperbaiki masalah FID dengan cara mengurangi kadar hepcidin dan meningkatkan total iron binding capacity (TIBC). Agen inhibitor HIF-PHI dapat memperbaiki metabolisme besi endogen, sehingga mengurangi perlunya suplementasi besi eksogen yang berarti juga mengurangi efek samping.[1-6]

Efikasi Obat Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Uji klinis fase 2 roxadustat dilakukan pada empat kelompok pasien, yaitu pasien hemodialisis tanpa pemberian besi, hemodialisis dengan pemberian besi oral, hemodialisis dengan pemberian besi intravena, dan pasien dialisis peritoneal yang mendapat besi oral. Roxadustat mampu meningkatkan kadar Hb di semua kelompok, termasuk kelompok yang tidak mendapat suplemen besi.[3,6,9]

Uji klinis fase 2 daprodustat pada kelompok pasien CKD tanpa dialisis dan kelompok hemodialisis menemukan bahwa daprodustat 5 mg dapat meningkatkan kadar Hb pada kelompok tanpa dialisis dan mampu mempertahankan kadar Hb pada kelompok pasien hemodialisis.[3,6,10]

Uji klinis fase 2 vadadustat pada pasien CKD tanpa dialisis menunjukkan bahwa vadadustat mampu meningkatkan kadar Hb secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, ditemukan peningkatan signifikan TIBC dan penurunan kadar hepcidin.[3,6,11,12]

Data dari hasil uji klinis, secara konsisten menemukan bahwa HIF-PHI mampu meningkatkan kadar Hb pada pasien CKD nondialisis ESA-naïve, mempertahankan kadar Hb pada pasien CKD hemodialisis yang sebelumnya sudah mendapat ESA, serta mampu memperbaiki metabolisme besi dengan mengurangi hepcidin dan meningkatkan total iron binding capacity.[3,6,9,13]

Hasil penelitian juga melaporkan bahwa agen inhibitor HIF-PHI dapat ditolerir dengan baik dan tidak menimbulkan efek samping serius. Kejadian merugikan yang paling sering dilaporkan adalah mual dan diare. Selain itu, tidak ditemukan perbedaan signifikan kadar vascular endothelial growth factor, EKG, rontgen toraks, glomerular filtration rate, ataupun proteinuria jika dibandingkan dengan plasebo.[3,6,9,13]

Penggunaan Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor Menurut Pedoman Klinis

Pedoman KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) menyatakan bahwa HIF-PHI dapat dipertimbangkan sebagai alternatif ESA pada pasien anemia akibat CKD, terutama bila pasien lebih memilih terapi oral, tidak dapat mentoleransi ESA, atau mengalami kendala pemberian ESA seperti keterbatasan penyimpanan.

HIF-PHI juga dapat digunakan sebagai uji terapi selama 3–4 bulan pada pasien yang hiporesponsif terhadap ESA, apabila masih terdapat indikasi untuk meningkatkan kadar hemoglobin, mengurangi kebutuhan transfusi, atau memperbaiki gejala anemia. HIF-PHI juga dapat menjadi pilihan setelah penghentian ESA pada pasien dengan pure red cell aplasia (PRCA) akibat ESA.[1]

Kesimpulan

Anemia merupakan komplikasi yang sering ditemui pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Anemia pada penyakit ginjal kronis umumnya diobati dengan transfusi darah atau erythropoiesis stimulating agent (ESA). Namun, modalitas terapi tersebut memiliki berbagai keterbatasan, seperti kejadian hiporesponsif terhadap ESA.

Uji klinis yang ada telah secara konsisten menunjukkan bahwa agen Hypoxia Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Inhibitor HIF-PHI), seperti daprodustat dan roxadustat, efektif dan aman untuk mengatasi anemia pada penyakit ginjal kronis. HIF-PHI dilaporkan efektif meningkatkan dan mempertahankan kadar hemoglobin, memperbaiki metabolisme besi, serta dapat ditoleransi dengan baik, sehingga dapat dipertimbangkan untuk terapi anemia pada penyakit ginjal kronis.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha