Penyakit ginjal kronis merupakan penyakit nonkomunikabel yang terjadi secara global, prevalensi penyakit ini terus meningkat dari tahun ke tahun. Penyakit ginjal kronis akan sangat mengganggu kualitas hidup pasien karena membutuhkan terapi jangka panjang dan dapat menimbulkan komplikasi yang cukup berat.

Kebanyakan pasien penyakit ginjal kronis juga memiliki komorbiditas dengan penyakit kronik lain, seperti diabetes mellitus, penyakit kardiovaskular, hipertensi. Hal ini menjadikan dasar manajemen pasien penyakit ginjal kronis sangat kompleks. Selain itu, terdapat risiko yang besar, seperti perdarahan, yang dapat terjadi karena terapi yang diberikan ataupun progresi penyakit.[2,3,6]

Profil Penyakit Ginjal Kronis di Indonesia

Penyakit ginjal kronis merupakan kondisi yang sangat mengganggu kualitas hidup dan membutuhkan beban medis yang besar, termasuk di Indonesia. Berdasarkan data Indonesian Renal Registry (IRR) dari Perkumpulan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) terdapat lebih dari 30.000 pasien di 249 unit renal di Indonesia pada tahun 2015, dengan lebih dari 18.000 pasien merupakan pasien penyakit ginjal kronis yang memerlukan hemodialisa (HD).

Pasien-pasien penyakit ginjal kronis ini umumnya memiliki komorbiditas dengan penyakit lain, seperti diabetes mellitus (23%), hipertensi (50%), penyakit kardiovaskular (6%), penyakit serebrovaskular (2%), penyakit gastrointestinal (1%), keganasan (2%), dan lainnya. Pasien yang menjalani HD memiliki angka harapan hidup rata-rata <36 bulan (92%), mortalitas paling banyak terjadi karena penyakit kardiovaskular (44%), penyakit serebrovaskular (8%), dan perdarahan saluran cerna (3%).

Perdarahan juga merupakan salah satu masalah penyulit hemodialisa dengan insidensi 808 dari 500.000 tindakan pada tahun 2015, diperkirakan angka ini seharusnya lebih tinggi karena banyak data yang tidak tercatat.[6]

Patofisiologi Perdarahan pada Penyakit Ginjal kronis

Ginjal merupakan salah satu organ yang berfungsi dalam hemostasis dan hematopoiesis. Kerusakan pada ginjal dapat menyebabkan gangguan pada fungsi tersebut, sehingga membuat pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronis memiliki risiko perdarahan yang lebih tinggi akibat adanya diastesis.[3,7]

Penyebab perdarahan pada penyakit ginjal kronis hingga saat ini juga belum diketahui secara pasti. Teori yang ada memperkirakan hal ini terjadi karena disfungsi platelet dan faktor-faktor yang mempengaruhinya, seperti uremia, komplikasi anemia, serta interaksi obat.[3,8]

Uremia

Penyakit ginjal kronis umumnya ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang signifikan, sehingga terjadi uremia. Toksin uremia, seperti fenol, asam fenolat/fenolic acid, asam guanidisosuksinil/guanidinosuccinic acid, dapat mengganggu hemostasis karena penurunan aktifitas faktor III, agregasi platelet yang tidak normal, dan konsumsi protrombit yang terganggu.

Uremia juga meningkatkan fostatidilserin pada permukaan eritrosit, sehingga terjadi destruksi eritrosit karena makrofag dan penurunan aktifitas platelet. Hal ini menjadikan pasien penyakit ginjal kronis sangat rentan terhadap perdarahan.[7-9]

Disfungsi Platelet

Disfungsi platelet merupakan faktor yang paling berperan dalam risiko perdarahan pada penyakit ginjal kronis yang umumnya terjadi karena adanya toksin-toksin uremia. Disfungsi platelet yang terjadi disebabkan karena penurunan fungsi granul-α platelet akibat peningkatan rasio adenosine triphosphate/adenosine diphosphate (ATP/ADP) dan penurunan serotonin.

Metabolisme asam arakidonat dan prostaglandin juga terganggu, sehingga mengganggu sintesis dan pelepasan tromboksan A2 yang berfungsi dalam agregasi dan adhesi platelet. Fibronigen yang ada dalam sirkulasi juga cenderung berikatan dengan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada permukaan platelet, sehingga membuat kemampuan adhesi dan agregasi platelet semakin menurun.

Hal ini menyebabkan adanya gangguan perdarahan/bleeding disorder pada pasien-pasien penyakit ginjal kronis. Platelet juga berperan dalam kerusakan filtrasi glomerular akibat disposisi kompleks sistem imun.[3,8,10]

Interaksi Platelet-Dinding Pembuluh Darah

Platelet umumnya teraktivasi ketika terjadi kerusakan pada dinding pembuluh darah, sehingga terjadi kaskade adhesi dan agregasi. Fungsi ini terganggu pada penyakit ginjal kronis karena penurunan jumlah glikoprotein Ib, dan IIb/IIIa. Faktor vonWillebrand juga menurun, sehingga adhesi platelet ke dinding pembuluh darah terganggu. Pada penyakit ginjal kronis juga terjadi peningkatan nitrit oksida (NO), sehingga tonus vaskular dan agregasi platelet terganggu akibat pembentukan cyclic guanosine monophosphate (cGMP) atau prostasiklin.[3,9]

Anemia

Anemia merupakan salah satu komplikasi hematologik dari penyakit ginjal kronis, pada penyakit ginjal kronis terjadi penurunan hemoglobin (Hb) dan juga eritrosit. Fungsi platelet umumnya dipengaruhi oleh eritrosit, sehingga penurun eritrosit akan mengganggu fungsi platelet.

Hemoglobin juga berperan dalam menurunkan kadar NO. Hal ini merupakan faktor yang sangat berperan dalam gangguan perdarahan, karena mempengaruhi bleeding time secara langsung. Anemia menyebabkan penurunan fungsi platelet, penurunan interaksi platelet-dinding pembuluh darah, penurunan ADP dan aktivasi prostaglandin, serta peningkatan NO.[3]

Interaksi Obat

Interaksi obat juga sangat mempengaruhi fungsi platelet dan kaskade pembekuan darah. Obat-obat yang sering kali mempengaruhi hal tersebut pada pasien gagal ginjal kronis adalah:

• Sefalosporin generasi ketiga: mengganggu fungsi platelet dan menyebabkan agregasi platelet abnormal
• Beta-laktamase: menganggu fungsi membran platelet dengan bereaksi terhadap reseptor ADP
• Antiplatelet: menyebabkan perpanjangan bleeding time dan meningkatkan risiko perdarahan. Namun demikian, aspirin tetap diberikan pada pasien-pasien dengan dialisis untuk mengurangi trombosis pada saat akses pembuluh darah
• Antikoagulan: Heparin berat molekular rendah/low-molecular weight heparins (LMWH) dapat menyebabkan risiko perdarahan meningkat karena inhibisi direk pada faktor Xa
• Obat antiinflamasi non-steroid (OAINS): inhibisi enzim siklooksigenase menyebabkan gangguan fungsi platelet[3]

Peranan Hemodialisis

Dialisis dapat membantu mengurangi risiko perdarahan, tetapi tidak dapat menghilangkan risiko tersebut. Hemodialisis juga dapat meningkatkan risiko perdarahan, baik karena obat-obat yang diberikan pre-dialisis ataupun karena aktivasi platelet pada membran dialiser. Namun demikian, HD juga dapat mengurangi risiko perdarahan karena membuang toksin-toksin uremia. [3,7,8]

Risiko Perdarahan yang dapat terjadi pada Penyakit Ginjal kronis

Perdarahan pada penyakit ginjal kronis sering kali dikesampingkan. Pedoman dan konsensus-konsensus baru masih terfokus pada laju filtrasi glomerulus/glomerular filtration rate (eGFR) dan albumin, tetapi risiko perdarahan sering kali tidak dinilai. Risiko perdarahan pada penyakit ginjal kronis dapat diperparah dengan adanya komorbiditas penyakit kardiovaskular karena sering kali mendapatkan terapi antikoagulan.

Salah satu penelitian dari American Society of Nephrology menunjukkan bahwa rata-rata insidensi perdarahan mayor pada penyakit ginjal kronis adalah 2.5% orang per tahun. Insidensi perdarahan meningkat dengan pemberian warfarin (3.1% orang per tahun), aspirin (4.4% orang per tahun), dan kombinasi warfarin-aspirin (6.3% orang per tahun).[2,9]

Pasien penyakit ginjal kronis juga kerap kali mengalami perdarahan saluran cerna hingga terjadi mortalitas. Penelitian juga menunjukkan bahwa penyakit ginjal kronis meningkatkan risiko terjadinya stroke hemoragik.[2,4,5,11] Masalah serebrovaskular, kardiovaskular, serta perdarahan saluran cerna ini juga sesuai dengan data profil penyakit ginjal kronis di Indonesia dari PERNEFRI.[6]

Manifestasi perdarahan lain yang dapat terjadi pada pasien penyakit ginjal kronis adalah:

• Perdarahan intrakranial: hematoma subdural, stroke hemoragik, dan lainnya
• Perdarahaan retina
• Perdarahan mukosa: perdarahan gingiva, epistaksis

• Hemoptisis
• Perdarahan gastrointestinal
• Perdarahan genitourinaria
• Perdarahan kutaneus: purpura, ekimosis, petekiae, hemartrosis, telangiektasia.[2,3,9,12]

Pemantauan Risiko Perdarahan pada Penyakit Ginjal Kronis

Pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronis memiliki risiko perdarahan yang lebih tinggi. Maka dari itu, perlu dilakukan pemantauan tertentu pada pasien-pasien ini. Indikator yang dapat diperhatikan untuk menentukan risiko perdarahan adalah:

Usia

Faktor usia sangat mempengaruhi risiko perdarahan pada penyakit ginjal kronis. Pasien berusia di atas 65 tahun memiliki risiko yang lebih tinggi. Dalam kurun waktu 3 tahun, pasien di atas 65 tahun memiliki risiko perdarahan 14.4% atau sekitar 1 dari 7 pasien dengan insidensi terbanyak adalah perdarahan gastrointestinal (6.1%).[12]

Komorbiditas

Komorbiditas dengan penyakit lain, teruama penyakit jantung sering kali meningkatkan risiko perdarahan pada pasien-pasien penyakit ginjal kronis. Sebaliknya, adanya penyakit ginjal juga terkait dengan risiko perdarahan pada pasien jantung.[13,14]  Pasien dengan penyakit vaskular serta gastrointestinal juga merupakan komorbiditas yang sering terjadi pada penyakit ginjal  kronis, sehingga harus lebih diperhatikan karena risiko terjadi perdarahan dapat meningkat.[4,6,15]

Tanda-tanda Perdarahan

Adanya tanda-tanda perdarahan, seperti perdarahan gusi, perdarahan kulit, dan lainnya juga dapat dideteksi dengan anamnesis serta pemeriksaan fisik yang baik sehingga dapat dilakukan tata laksana dengan lebih hati-hati.[3]

Riwayat Pengobatan

Salah satu penelitian menunjukkan bahwa pasien penyakit ginjal kronis yang mengalami perdarahan mendapatkan terapi anti-koagulan warfarin (29.5%) dan clopidogrel (8.4%) lebih dari 120 hari. Penggunaan aspirin juga terkait dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi.[2,12]

Hematokrit

Hematokrit di atas 30% umumnya dapat mengurangi risiko perdarahan karena dapat memperbaiki bleeding time. Namun demikian, pada pasien-pasien dengan gagal ginjal stadium akhir/end stage renal disease (ESRD) membutuhkan waktu yang 9 minggu untuk mencapai angka tersebut.[8] Akan tetapi, hematokrit lebih tinggi harus diwaspadai risiko terjadi perdarahan gastrointestinal atas.[5]

Trombosit

Trombositopenia sering kali dapat terjadi pada pasien-pasien yang menjalani dialisis. Hal ini dpat meningkatkan risiko perdarahan, selain jumlah platelet yang menurun, pasien-pasien PGK juga mengalami penurunan fungsi platelet.[7,8,10]

Bleeding Time

Pemeriksaan bleeding time dapat menunjukkan fungsi platelet. Penurunan fungsi platelet pada pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronis merupakan faktor utama terjadinya perdarahan.[5,7,8]

Kreatinin

Risiko perdarahan umumnya meningkat seiring dengan menurunnya fungsi ginjal, kreatinin >1.5 mg/dl merupakan faktor risiko terjadinya perdarahan karena warfarin.[9,12,14]

Glomerulus Filtration Rate

Salah satu penelitian menunjukan bahwa insidensi perdarahan kumulatif selama 3 tahun pada pasien PGK meningkat 20 kali lipat pada pasien-pasien dengan GFR yang rendah. eGFR di bawah 15 ml/min atau 15-30 ml/min merupakan faktor risiko tinggi terjadiya perdarahan.[2]

Albumin

Peningkatan albumin dalam urin merupakan faktor risiko terjadinya perdarahan pada pasien penyakit ginjal kronis.[2]

Kesimpulan

Perdarahan merupakan masalah medis yang cukup sering terjadi pada pasien-pasien penyakit ginjal kronis. Risiko perdarahan pada penyakit ginjal kronis dapat meningkat karena adanya gangguan fungsi platelet dan faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhinya. Perdarahan yang paling sering terjadi adalah perdarahan saluran gastrointestinal atas serta stroke hemoragik. Risiko perdarahan umumnya lebih tinggi pada pasien-pasien yang mendapatkan terapi antikoagulan atau memiliki komorbiditas dengan penyakit lain yang mempengaruhi koagulasi.

Hingga saat ini belum ada pedoman atau sistem skoring khusus yang dapat memprediksi risiko perdarahan pada pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronis. Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang terarah serta beberapa pemeriksaan penunjang dapat dilakukan untuk memantau risiko perdarahan pada pasien penyakit ginjal kronis.

Sistem penilaian/risk assessment khusus perlu dikembangkan untuk menilai risiko perdarahan, sehingga dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas karena perdarahan pada pasien-pasien penyakit ginjal kronis. Strategi tata laksana yang lebih memperhatikan risiko perdarahan pada pasien penyakit ginjal kronis juga perlu dikembangkan.