Patofisiologi osteosarkoma masih belum diketahui pasti, namun awitan penyakit sering dihubungkan dengan pertumbuhan tulang yang cepat. Faktor genetik berperan penting dalam munculnya osteosarkoma.[2]

Osteosarkoma berasal dari sel-sel mesenkim, dengan ciri khas histologi berupa produksi osteoid yang bersifat ganas. Pertumbuhan jaringan osteoid yang tidak terkendali menyebabkan supresi sumsum tulang. Akibatnya, produksi sel-sel darah menurun.[2,5]

Penurunan jumlah leukosit menyebabkan tubuh lebih rentan terhadap infeksi. Penurunan jumlah eritrosit mengakibatkan anemia dan fatigue. Penurunan jumlah trombosit meningkatkan risiko perdarahan. Pertumbuhan sel-sel osteoid mengakibatkan crowding dan meningkatkan tekanan di dalam tulang, sehingga muncul nyeri dan dapat terjadi fraktur patologis.[5]