Parameter human epididymis protein 4 (HE-4) yang dikode oleh gen whey acidic four disulfide core domain protein 2 (WFDC2) mulai mendapatkan perhatian khusus karena fungsinya sebagai deteksi dini keganasan ginekologi. Utamanya panel HE-4 terdeteksi pada organ reproduksi dan saluran pernafasan, serta terdeteksi kuat pada kanker ovarium epitelial. Produk dari gen HE-4 adalah protein N-glycosylated yang disekresi kedalam lingkungan ekstraseluler dan dapat terdeteksi di aliran darah pasien dengan kanker ovarium.[1,2,3]

Sekilas Tentang Human Epididymis Protein 4 (HE-4)

Parameter laboratorium human epididymis protein 4 (HE-4) adalah glikoprotein yang ditemukan pada sel epitel organ epididimis manusia. Parameter tersebut digolongkan kedalam jenis inhibitor serine protease (golongan whey acidic protein – WAP). Parameter HE-4 masuk kedalam golongan disulfida dengan inti 4 yang terdiri dari kelompok heterogen protein dengan fungsi yang berbeda-beda diantaranya stabil kadar asam rendah dan panas.[1,2,3,4]

Selama beberapa dekade, panel HE-4 banyak digunakan sebagai penanda keganasan yang efektif, terutama keganasan ovarium. Beberapa parameter penting seperti HE-4, carbohydrate antigen 125 (CA-125), risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) dan risk malignancy index (RMI) mulai banyak digunakan sebagai skrining untuk diagnosis keganasan pada pasien dengan massa di daerah abdominopelvic. Bahkan pada sebagian pasien kanker ovarium dengan panel CA-125 yang tidak meningkat, didapatkan panel HE-4 yang meningkat. Panel HE-4 juga penting pada kehamilan karena semakin banyaknya kasus kehamilan dengan massa adneksa yang membuat rawat inap pasca melahirkan di rumah sakit menjadi bertambah.[2,4,5]

Beberapa faktor dapat mempengaruhi kadar serum HE-4 dalam darah, diantaranya adalah usia, jenis kelamin, kebiasaan merokok, kondisi penyakit ginjal kronis (PGK) dan usia kehamilan. Beberapa perbedaan kadar HE-4 pada beberapa populasi adalah:

• Kadar HE-4 pada perempuan diatas 60 tahun lebih tinggi dibandingkan usia 30 tahun,
• Kadar HE-4 pada perempuan lebih tinggi dibandingkan laki-laki
• Kadar HE-4 pada pasien dengan kebiasaan merokok lebih tinggi dibandingkan yang tidak merokok
• Kadar HE-4 pada pasien dengan penyakit PGK lebih tinggi dibandingkan orang normal
• Kadar HE-4 pada trimester awal kehamilan lebih rendah dibandingkan trimester kedua dan ketiga[4,5]

Aplikasi Marker HE-4 pada Kanker Ovarium

Pemeriksaan parameter HE-4 lebih diutamakan kepada perempuan dengan faktor risiko tinggi kanker ovarium. Berdasarkan penelitian, kadar normal serum HE-4 adalah kurang dari 88,65 pmol/l. Kelainan lain yang dapat menyebabkan peningkatan kadar HE-4 adalah PGK, untuk membedakan kanker ovarium dengan penyakit kronik lain maka harus dilakukan pemeriksaan kadar HE-4 dalam urin sekaligus kadar serum HE-4 kemudian dilakukan penghitungan rasio HE-4 urin banding serum.[1,4,5,6]

Hasil yang didapatkan adalah apabila rasio HE-4 kurang dari 36,85 dan serum HE-4 lebih dari 94,15 maka diagnosis lebih mengarah kepada PGK, sedangkan rasio HE-4 antara 36,85 – 96,15 dan serum HE-4 lebih dari 88,65 pmol/l maka diagnosis mengarah kepada kanker ovarium.[5]

Perbandingan Sensitivitas HE-4 dengan Penilaian Diagnostik Lain

Sensitivitas dan spesifisitas panel HE-4 dalam penelitian yang membahas perbandingan antara CA 125 (cancer antigen), HE-4 dan ROMA adalah sebesar 72,9% (sensitivitas) dan 95% (spesifisitas). Sementara itu, sensitivitas dan spesifisitas HE-4 pada penelitian nilai diagnostik rasio urin dengan serum HE-4 pada kanker ovarium adalah sebesar 82,6% (sensitivitas) dan 85,4% (spesifisitas). Didapatkan juga hasil penggunaan parameter ganda HE-4 dan CA 125 untuk membedakan lesi jinak dan ganas sebesar 76,5 (sensitivitas) dan 95% (spesifisitas).[1-5]

Tata Cara Melakukan Pengambilan Sampel Serum HE-4

Beberapa hal yang perlu dipersiapkan pasien untuk skrining pemeriksaan kadar serum HE-4 adalah pasien harus dalam kondisi sehat, tidak sedang menstruasi (perdarahan), tidak sedang demam (mengalami infeksi), tidak pasca transfusi darah, tidak sedang hamil, dapat menyebutkan riwayat penyakit dahulu dan keluarga. Untuk pasien dengan kecurigaan keganasan (ada benjolan atau massa di sekitar organ reproduksi), pasien tidak memerlukan persiapan khusus.[4]

Sampel darah yang diambil sebanyak kurang lebih 3 ml dengan tabung serum yang berisi bahan clot activator dan gel separator (untuk mempercepat dan mempermudah pengelolaan sampel). Kemudian sampel darah dilakukan sentrifugasi dengan kecepatan 500 G (2000 rpm – revolutions per minute) selama 5 menit, apabila sampel tidak segera dilakukan pemeriksaan perlu dilakukan penyimpanan pada suhu -70°C atau -80°C.[4,5,6]

Untuk pengiriman sampel dapat dilakukan persiapan dengan menyimpannya terlebih dahulu pada suhu minimal -20°C, kemudian setelah itu dilakukan packing menggunakan dry ice ke laboratorium rujukan, setelah sampai, sampel serum di thawed (penyamaan suhu sampel dengan suhu ruangan), kemudian dipindahkan ke alikuot (tempat sampel) lalu disimpan ke tempat penyimpanan bersuhu minimal -70°C. Beberapa metode pemeriksaan yang digunakan untuk mendeteksi HE-4 dalam tubuh, yaitu: qRT-PCR (quantitative real time polymerase chain reaction) mendeteksi RNA (ribonucleic acid) HE-4, metode imunohistokimia mendeteksi jaringan yang mengandung protein HE-4 dan metode serologi immunoassay mendeteksi antibodi HE-4 dalam tubuh.[4,5,6]

Untuk sampel panel HE-4 dapat menggunakan serum atau plasma untuk mengukur kadarnya dalam tubuh, sampel harus disimpan dalam suhu -80°C apabila diperlukan untuk penelitian, sedangkan sampel reguler untuk pemeriksaan sehari-hari sampel dapat disimpan pada suhu -70°C atau -80°C.[4,5,6]

Kesimpulan

Kanker ovarium sulit terdeteksi pada stadium awal oleh karena pasien asimptomatik. Akibatnya adalah kanker ovarium seringkali terdeteksi di akhir stadium yang memiliki tingkat mortalitas yang tinggi. Penggunaan beberapa parameter laboratorium untuk mendeteksi dini kanker ovarium harus dilakukan. Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa panel HE-4 merupakan panel laboratorium yang baik untuk skrining dan diagnostik. Panel ini terbukti meningkat saat proses migrasi, invasi dan adhesi dari sel kanker ovarium terhadap sel normal.[1,2]

Penggunaan parameter ganda seperti kombinasi antara human epididymis 4 dan CA 125 atau HE-4 dan ROMA dapat meningkatkan nilai sensitivitas dan spesifisitas untuk diagnosis kanker ovarium. Penelitian terbaru dari parameter HE-4 adalah penggunaan HE-4 sebagai panel penanda progresivitas sel kanker ovarium melalui jalur yang berhubungan dengan proliferasi, pertumbuhan tumor, metastasis, kemoresisten dan biosintesis steroid. Dengan ditemukannya jalur tersebut maka kedepannya terapi kanker ovarium dapat dimungkinkan dengan penghambatan HE-4 melalui neutralizing antibody atau small molecule inhibitor. Alternatif terapi tersebut dapat diberikan sebagai sebuah pilihan pada pasien yang sangat membutuhkan terapi kanker ovarium.[1,2]