Latar Belakang: Asam traneksamat yang diberikan dalam 3 jam setelah persalinan mengurangi kematian akibat perdarahan postpartum. Peneliti hendak menilai apakah pemberian asam traneksamat segera setelah persalinan dapat mencegah perdarahan postpartum pada wanita dengan anemia sedang atau berat.

Metode: Penelitian ini adalah uji klinis acak buta ganda dan terkontrol plasebo, yang dilakukan internasional di 34 rumah sakit di 4 negara (Nigeria, Pakistan, Tanzania, dan Zambia). Peneliti merekrut pasien wanita dari semua usia yang berada pada fase aktif persalinan dengan anemia sedang atau berat (kadar hemoglobin <100 g/L).

Peneliti secara acak memilih wanita (1:1) yang melahirkan secara normal untuk menerima 1 g asam traneksamat atau plasebo yang sesuai dengan injeksi intravena lambat (>10 menit) dalam waktu 15 menit setelah tali pusat dipotong atau dijepit. Wanita dipilih secara acak dengan memilih paket pengobatan dengan angka terendah dari kotak berisi 20 bungkus yang identik kecuali nomor bungkusnya. Peserta, pemberi perawatan, dan hasil penilaian tersebut dibutakan untuk kelompok yang ditugaskan.

Luaran primer adalah diagnosis klinis primer perdarahan postpartum, yang ditetapkan sebagai perkiraan kehilangan darah >500 mL atau kehilangan darah yang dapat membahayakan stabilitas hemodinamik dalam 24 jam setelah randomisasi, dianalisis berdasarkan basis intention to-treat. Keamanan analisis dilakukan pada semua peserta yang termasuk dalam populasi intention-to-treat.

Hasil: Dari 24 Agustus 2019 hingga 19 September 2023, sebanyak 16.586 wanita diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian dan 1518 dieksklusikan. Sejumlah 7580 wanita secara acak ditetapkan untuk menerima asam traneksamat dan 7488 wanita menerima plasebo. Data luaran primer tidak tersedia untuk 1 wanita di setiap kelompok.

Median interval waktu dari awal pemberian terapi studi hingga diagnosis perdarahan postpartum adalah 18,5 menit (IQR 5-58), yakni 20 menit (8-64) pada wanita dengan anemia sedang dan 13 menit (7-44) pada wanita dengan anemia berat. Sebanyak 358 (35%) dari 1024 pasien dengan data waktu yang tersedia telah didiagnosis perdarahan postpartum sebelum terapi studi selesai diberikan.

Perdarahan postpartum didiagnosis secara klinis terjadi pada 530 (7,0%) dari 7579 pasien di kelompok asam traneksamat dan 497 (6,6%) dari 7487 pasien di kelompok plasebo (risk ratio [RR] 1,05, 95% CI 0,94–1,19). Tidak ada bukti kuat yang melawan hipotesis null dari homogenitas efek pada analisis subkelompok; beratnya anemia (p=0,44), perdarahan antepartum (p=0,044), trauma jalan lahir (p=0,37), penggunaan kontrol nyeri (p=0,37), dan risiko dasar pada perdarahan postpartum (p=0,31).

Tidak ada kejadian sumbatan vaskuler (emboli pulmonal, trombosis vena dalam, stroke dan infark miokardium) yang dilaporkan pada kedua kelompok. Tidak ada kejadian efek samping terkait terapi dan tidak ada kematian terkait terapi.

Interpretasi: Pada wanita dengan anemia sedang maupun berat, pemberian asam traneksamat dalam 15 menit setelah tali pusat dipotong atau dijepit tidak menurunkan risiko perdarahan postpartum yang terdiagnosis secara klinis.

Ulasan Alomedika

Wanita dengan anemia mengalami peningkatan risiko perdarahan postpartum hebat. Pada penelitian sebelumnya (penelitian WOMAN), hasil menunjukkan bahwa asam traneksamat yang diberikan dalam waktu 3 jam setelah persalinan dapat mengurangi risiko kematian akibat perdarahan postpartum. Pelaku penelitian ini ingin mengevaluasi apakah pemberian asam traneksamat pada wanita dengan anemia sedang dan berat juga dapat memberikan manfaat.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian WOMAN-2 adalah uji klinis acak buta ganda dan terkontrol plasebo, yang menginvestigasi efek asam traneksamat pada perdarahan postpartum pada wanita dengan anemia sedang dan berat yang melahirkan per vaginam. Wanita dari semua usia yang ada pada fase aktif persalinan serta memiliki kadar hemoglobin <100 g/L dan tidak memiliki indikasi atau kontraindikasi untuk asam traneksamat didaftarkan dari 34 Rumah Sakit di Nigeria, Pakistan, Tanzania, dan Zambia.

Peneliti mengacak partisipan ke dua kelompok (1:1) untuk menerima asam traneksamat atau plasebo. Wanita pada fase aktif persalinan yang berencana melahirkan secara normal ditawari untuk pemeriksaan hemoglobin, dan mereka dengan kadar hemoglobin <100 g/L diundang untuk berpartisipasi. Eligibilitas akhir dikonfirmasi setelah lahirnya bahu anterior bayi dan sebelum memotong atau menjepit tali pusar. Beberapa wanita menjadi tidak eligible jika menjalani sectio caesarea (SC) atau mengalami perdarahan postpartum sebelum tali pusar dipotong atau dijepit.

Setelah eligibilitas dikonfirmasi, nomor terendah paket diambil dari kotak berisi 20 paket perawatan. Setiap paket perawatan berisi dua ampul, masing-masing berisi 500 mg (5 mL) asam traneksamat atau plasebo (5 mL), satu jarum suntik steril 10 mL, dan satu jarum 21 G. Partisipan menerima 1 g (10 mL) asam traneksamat atau plasebo dengan injeksi intravena lambat (sekitar 1 mL/menit) sesegera mungkin tetapi tidak lebih dari 15 menit setelah tali pusat dipotong atau dijepit.

Pasien selanjutnya diawasi dan data hasil terkait perdarahan postpartum dikumpulkan 24 jam setelah randomisasi atau sebelum pasien pulang atau meninggal. Efek samping dimonitor sampai dengan 42 hari setelah randomisasi, yang terjadi selama pasien dirawat di rumah sakit dan didokumentasikan oleh rekan peneliti.

Luaran primer adalah diagnosis klinis perdarahan postpartum, yang ditetapkan sebagai perkiraan kehilangan darah >500 mL atau kehilangan darah yang bisa mengganggu stabilitas hemodinamik dalam waktu 24 jam setelah randomisasi. Peneliti meminta klinisi untuk mengestimasi kehilangan darah sesuai pengalaman klinisi dalam praktik klinis. Ketidakstabilan hemodinamik didasarkan pada penilaian klinis (seperti tekanan darah sistolik rendah, takikardia, atau penurunan keluaran urine).

Luaran sekunder adalah kejadian sumbatan vaskuler, kematian, atau near-miss yang didefinisikan sebagai perdarahan postpartum berat (kehilangan darah >1000 mL), perlunya intervensi bedah untuk perdarahan, tidak adanya pembentukan clot, perlunya transfusi >5 kantong, disfungsi kardiovaskuler, atau disfungsi ginjal.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 24 Agustus 2019 sampai dengan 19 September 2023, sebanyak 16.586 pasien diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian, di mana sebanyak 1518 dieksklusikan. Rentang usia pasien adalah antara 14-50 tahun. Peneliti secara acak membagi 15.068 pasien untuk menerima asam traneksamat (n=7580) atau plasebo (n=7488).

Interval waktu median antara kelahiran dan penjepitan tali pusat adalah 2 menit (IQR 1-2). Interval waktu median antara kelahiran dan dimulainya terapi studi adalah 5 menit (3-6). Interval waktu median sejak awal pemberian terapi ke diagnosis perdarahan postpartum adalah 18,5 menit (IQR 5–58), yakni 20 menit (8–64) pada wanita dengan anemia sedang dan 13 menit (7–44) pada wanita dengan anemia berat.

Perdarahan postpartum yang didiagnosis secara klinis terjadi pada 530 (7,0%) dari 7579 pasien pada kelompok asam traneksamat dan sebanyak 497 (6,6%) dari 7487 pasien di kelompok plasebo.

Rata-rata kehilangan darah adalah 309,8 ml (SD 193,9) untuk pasien pada kelompok asam traneksamat dan 310,8 ml (191,5) pada kelompok plasebo. Sebanyak 2547 (33,6%) pasien pada kelompok asam traneksamat dan 2503 (33,4%) pada kelompok plasebo mengalami perkiraan kehilangan darah <250 ml. Sementara itu, 31 (0,4%) pasien pada kelompok asam traneksamat dan 24 (0,3%) pada kelompok plasebo mengalami kehilangan darah setidaknya 1500 ml.

Terdapat 122 (1,6%) kematian pada kelompok asam traneksamat dan 137 (1,8%) pada kelompok plasebo (RR 0,88, 95% CI 0,69–1,12). Tidak ditemukan kejadian sumbatan vaskuler (yakni, emboli pulmonal, trombosis vena dalam, stroke atau infark miokard) pada kedua kelompok. Jumlah kejadian efek samping dan efek samping serius tidak berbeda antara kelompok asam traneksamat dan kelompok plasebo.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada wanita dengan anemia sedang atau berat, pemberian asam traneksamat segera setelah tali pusat dipotong atau dijepit tidak mengurangi risiko diagnosis klinis perdarahan postpartum.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini telah memakai desain uji klinis acak terkontrol yang baik untuk menilai efikasi dan keamanan suatu intervensi. Selain itu, karena adanya faktor prognosis dasar yang seimbang dan hampir seluruh peserta uji coba ditindaklanjuti, potensi bias dapat diminimalkan.

Jumlah sampel yang banyak pada penelitian ini (pada awalnya 10.000 pasien kemudian ditambah menjadi 15.000 pasien) memiliki kekuatan dan tingkat kepercayaan lebih besar untuk efek terapi. Peneliti juga telah menunjukkan sebelumnya bahwa penilaian luaran primer yaitu perdarahan postpartum memiliki spesifisitas tinggi untuk tanda klinis syok (95% untuk indeks syok ≥1) dan memiliki hubungan kuat dengan kelelahan postpartum dan sesak nafas setelah persalinan per vaginam.

Limitasi Penelitian

Kelemahan penelitian ini adalah peneliti tidak menggunakan drape terkalibrasi untuk mengukur kehilangan darah postpartum. Penggunaan drape bukan merupakan standar praktik klinik saat penelitian ini dilakukan. Selain itu, karena tidak adanya definisi yang ditetapkan untuk perdarahan postpartum pada wanita dengan anemia, peneliti tidak dapat tergantung pada kriteria kehilangan darah apa pun. Peneliti meminta klinisi untuk mengestimasi kehilangan darah sesuai pengalaman klinisi dalam praktik klinis.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian asam traneksamat dalam waktu 3 jam setelah persalinan bermanfaat untuk mengurangi risiko kematian terkait perdarahan postpartum. Studi ini ingin mengevaluasi apakah pemberian asam traneksamat segera juga bermanfaat untuk wanita dengan anemia sedang dan berat, mengingat anemia dapat meningkatkan risiko perdarahan postpartum.

Hasil studi ini menunjukkan bahwa ternyata pemberian asam traneksamat dalam waktu 15 menit setelah tali pusat dipotong atau dijepit tidak menurunkan risiko perdarahan postpartum yang terdiagnosis secara klinis pada wanita dengan anemia sedang atau berat. Oleh karena itu, pada populasi pasien ini, pemberian asam traneksamat untuk tujuan mengurangi risiko perdarahan postpartum tidak dapat direkomendasikan.