Efek Sitotoksik Vinblastine

Vinblastine memiliki efek sitotoksik yang secara spesifik menghentikan fase metafase siklus sel dalam proses mitosis.[3,4]  Vinblastine berikatan dengan subunit tubulin-ß pada kutub positif mikrotubulus. Ikatan tersebut mengkristalisasi mikrotubulus sehingga menghambat dinamika pemanjangan dan pemendekan mikrotubulus.

Dengan demikian, kromosom tidak dapat mencapai ekuator spindel dan tertahan pada kutub-kutub spindel. Peristiwa ini mencegah progres fase metafase menuju anafase yang mengakibatkan terhentinya proses mitosis. Pada akhirnya, gangguan pada proses mitosis ini berujung pada kematian sel.[1,11]

Selain kematian sel tumor, secara klinis vinblastine juga menyebabkan leukopenia reversibel. Kadar sel darah putih terendah dicapai 5-10 hari dari administrasi obat terakhir. Kadar tersebut kemudian akan kembali normal dalam 7-14 hari.[3]

Efek Antiapoptosis Vinblastine

Alkaloid vinka ini juga dapat menginduksi apoptosis dengan meningkatkan konsentrasi p53 dan p21, serta menghambat aktivitas Bcl-2. Perubahan keseimbangan tersebut menurunkan aktivitas antiapoptosis.[1]

Vinblastine dan agen penghambat mikrotubulus lainnya dapat menghambat angiogenesis maligna. Vinblastine menghambat proliferasi endotel, kemotaksis, dan penyebaran fibronektin, yang merupakan tahap-tahap esensial dalam angiogenesis.[5]

Efek terhadap Metabolisme Asam Amino

Vinblastine juga diketahui mengganggu proses metabolisme asam amino dari asam glutamat untuk masuk ke siklus sitrat/Krebs dan menjadi urea. Pemberian asam glutamat, triptofan, dan asam aspartat terbukti melindungi tikus percobaan dari dosis letal vinblastine.[3]

Farmakokinetik

Secara farmakokinetik, vinblastine akan mengalami proses absorpsi, metabolisme, distribusi, dan eliminasi di dalam tubuh.

Absorpsi

Vinblastine tidak dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal sehingga hanya diberikan melalui intravena, bukan oral. Peringatan keras dari FDA menyatakan bahwa administrasi vinblastine selain intravena, terutama intratekal, dapat berakibat fatal, yaitu kematian.[3]

Metabolisme

Vinblastine dimetabolisme di hepar oleh isoenzim sitokrom P450 3A.[12] Pada pasien dengan kerusakan hepar yang ditandai dengan bilirubin >3 mg/dL, penurunan 50-75% dosis sangat disarankan untuk menghindari efek samping.[4]

Distribusi

Setelah administrasi melalui intravena, vinblastine beredar dalam darah. Vinblastine memiliki afinitas tinggi untuk berikatan dengan protein dan platelet. Vinblastine kemudian segera terdistribusi ke jaringan dengan cepat, tetapi tidak dapat menembus sawar otak.[12,13]

Eliminasi

Jalur ekskresi utama vinblastine adalah melalui sistem bilier dan diekskresikan bersama cairan empedu. Sebagian kecil obat (<15%) ditemukan tidak termetabolisme di dalam urine.[4,12] Waktu paruh vinblastine memiliki pola trifasik, dengan waktu yang berbeda di masing-masing literatur. Drugbank menyebutkan waktu paruh vinblastine 35 menit, 53 menit, dan 19 jam. Sedangkan dailymed menyebutkan 3,7 menit, 1,6 jam dan 24,8 jam.[3,12]

Resistensi

Dalam banyak penelitian eksperimental, vinblastine menunjukkan resistensi silang dengan obat golongan alkaloid vinka lainnya, seperti vincristine. Resistensi sel terhadap vinblastine dan obat golongan alkaloid vinka lainnya disebabkan oleh proses drug efflux. Drug efflux atau pengeluaran paksa obat dari sel dimediasi oleh berbagai jenis transporter.[1,4]

Salah satu transporter yang paling sering ditemukan berperan adalah Pgp (P-glikoprotein). Pgp merupakan pompa efluks yang berfungsi sebagai mekanisme pertahanan sel terhadap zat-zat berpotensi bahaya. Sel dengan jumlah Pgp yang tinggi menunjukkan resistensi terhadap alkaloid vinka. Jumlah Pgp yang tinggi disebabkan oleh abnormalitas kromosom dengan amplifikasi gen.

Selain menimbulkan resistensi terhadap alkaloid vinka, Pgp juga dapat menyebabkan resistensi terhadap jenis obat lain, seperti podofilotoksin, anthracycline, dan taxan, sehingga resistensi silang dengan obat-obat tersebut dapat terjadi. Transporter membran lain seperti multidrug resistant protein (MRP) dan breast cancer resistance protein (BCRP) juga diduga berkontribusi dalam resistensi terhadap vinblastine.[4]

Selain teori drug efflux, resistensi terhadap alkaloid vinka juga dapat disebabkan oleh mutasi pada tubulin-ß atau ekspresi isoform lain dari tubulin-ß. Tubulin-ß merupakan bagian mikrotubulus yang berikatan dengan alkaloid vinka. Mutasi tersebut mencegah alkaloid vinka berikatan dengan mikrotubulus.[4]