Berdasarkan farmakodinamiknya, sertraline bekerja dengan cara menghambat serotonin transporter (5-HTT/ SERT) pada neuron serotonergik. Hambatan pada SERT pada fase akut menyebabkan peningkatan serotonin di bagian somato dendritik pada neuron. Peningkatan serotonin pada bagian ini kemudian menstimulasi auto reseptor 5HT1A. Reseptor ini sendiri ketika dirangsang akan berefek menurunkan stimulasi pada neuron dan menginhibisi kerja serotonin postsinaptik. Seiring dengan waktu, sensitivitas auto reseptor 5HT1A akan menurun dan terjadi down regulation dari reseptor.[1,2,10]

Ketika terjadi desensitisasi reseptor 5HT1A, serotonin tidak lagi dihambat, sehingga ada peningkatan aktivitas neuron dan pelepasan serotonin pada terminal akson. Aktivitas serotonin ini yang kemudian menyebabkan efek terapeutik dari antidepresan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Waktu yang dibutuhkan untuk desensitisasi auto reseptor 5HT1A sama dengan waktu terapeutik dari SSRI.[3,10]

Obat-obat golongan SSRI sendiri memiliki efek yang berbeda satu sama lain. Selain menghambat transporter serotonin, sertraline juga menghambat transporter dopamine dan terikat pada reseptor sigma-1. Hambatan pada reseptor dopamine, meskipun lebih lemah dibandingkan dengan hambatan SERT, sudah cukup untuk meningkatkan energi dan motivasi pada pasien. Efek pada reseptor sigma-1 diduga terkait dengan ansiolitik dan antipsikotik, namun masih belum banyak dipahami. Sertraline sendiri tidak memiliki afinitas pada reseptor GABA, reseptor dopaminergik, reseptor serotonergik, atau reseptor benzodiazepine, dan merupakan inhibitor lemah transporter norepinefrin dan dopamine.[3,10]

Farmakokinetik

Secara farmakokinetik, sertraline diserap secara lambat melalui saluran cerna.

Absorpsi

Sertraline diabsorbsi melalui saluran cerna secara lambat. Pada dosis 50-200 mg yang diberikan dengan frekuensi sekali sehari selama 2 minggu diperkirakan akan mencapai kadar puncak plasma sebesar 20-55 ug/L dalam 4,5-8,4 jam setelah pemberian. Konsentrasi plasma akan stabil setelah mengonsumsi obat selama 1 minggu. Bioavailabilitas sertraline diperkirakan di atas 44% dan dipengaruhi oleh makanan. Pemberian sertraline bersama dengan makanan meningkatkan konsentrasi puncak sekitar 25% dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi puncak berkurang sekitar 2,5 jam.[2,5]

Distribusi

Sertraline didistribusikan secara luas pada jaringan tubuh dengan volume distribusi 20 L/kg. Ikatannya pada protein plasma diperkirakan sebesar 98%. Obat ini dapat menembus sawar darah plasenta dan disekresikan pada ASI.[2,5]

Metabolisme

Sertraline dimetabolisme pada hati secara luas melalui proses N-demethylation dan membentuk  1 metabolit aktif utama, yaitu N-desmethylsertraline. Metabolit ini bersifat kurang poten jika dibandingkan dengan sertraline. Selain secara N-demethylation, metabolisme sertraline juga mencakup N-hidroksilasi, deaminasi oksidatif dan glukoronidasi dengan perantaraan CYP3A4 dan CYP2B6. Hasil metabolit di urin ditemukan dalam bentuk alpha-hydroxy-ketone glucuronides.[2,3,5]

Eliminasi

Eliminasi sertraline dimulai dalam 12-16 jam setelah mengonsumsi obat. Waktu paruh eliminasi dari sertraline diperkirakan 26 jam, dan N-desmethylsertraline dieliminasi dalam 62-104 jam. Karena dimetabolisme secara luas di hati, hanya 12-14% sertraline yang dieliminasi melalui feses. Metabolit aktif tereliminasi sebanyak 40-45% melalui urine dan feses.[2,3,5]